MMV390048 og dens antimalariaaktivitet mot Plasmodium Falciparum hos friske voksne personer, del B

Inklusjonskriterier:

1. Fullføring av prosessen med skriftlig informert samtykke.
2. Menn eller WNCBP i alderen 18 til 55 år, ved god helse som bestemt av tidligere medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietester ved screening.

3. Mannlige forsøkspersoner samtykker i å bruke akseptable prevensjonsmetoder dersom den mannlige forsøkspersonens partner kan bli gravid fra tidspunktet for første administrasjon av studiemedisin til 130 (90+40) dager etter administrasjon av undersøkelseslegemidlet. En av følgende akseptable prevensjonsmetoder må brukes:

   • Kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter)
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) og en barrieremetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter].
   • Forsøkspersonens kvinnelige partner bruker orale prevensjonsmidler (kombinasjonsøstrogen/progesteron-piller), injiserbart progesteron eller subdermale implantater og en barrieremetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter].
   • Forsøkspersonens kvinnelige partner bruker medisinsk foreskrevet lokalt påført transdermal prevensjonsplaster og en barrieremetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter].
   • Forsøkspersonens kvinnelige partner har gjennomgått dokumentert tubal ligering (kvinnelig sterilisering). I tillegg en barrieremetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter].
   • Forsøkspersonens kvinnelige partner har gjennomgått dokumentert plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system. I tillegg en barrieremetode (kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter].
   • Ekte avholdenhet: når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Avholdende forsøkspersoner må godta å bruke 1 av de ovennevnte prevensjonsmetodene hvis de starter seksuelle forhold under studien og i opptil 100 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

4. Kvinner må ha ikke-fertil potensial (WNCBP) i henhold til en av følgende definisjoner:

   • Naturlig (spontan) postmenopausal definert som å være amenoréisk i minst 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak med et screening follikkelstimulerende hormonnivå i samsvar med lokale laboratorienivåer for postmenopause.
   • Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 måneder før screening (som bestemt av pasientens sykehistorie).
5. Hematologi, klinisk kjemi og urinanalyseresultater ved screening som er innenfor det lokale laboratoriets referanseområde, eller, hvis det er utenfor området, ikke klinisk signifikante som vurdert av etterforskeren. Mer spesifikt bør serumkreatinin, hepatiske transaminaseenzymer (AST ALAT) og total bilirubin (med mindre forsøkspersonen har dokumentert Gilbert syndrom) ikke overskride den øvre laboratorienormen og hemoglobin må være lik eller høyere enn den nedre grensen for normalområdet.
6. Total kroppsvekt større enn 50 kg og en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 til 32 kg/m2 (inkludert).
7. Ikke-røyker eller eks-røyker i mer enn 90 dager før screening, eller røyker ikke mer enn 5 sigaretter per dag som bestemt av historien. Må kunne avstå fra røyking under døgnoppholdet.
8. Villig og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
9. Godta å holde kontakten med studiestedet under studiets varighet og inntil 2 uker etter avsluttet studiebesøk, oppgi oppdatert kontaktinformasjon om nødvendig, og har ingen aktuelle planer om å flytte bort fra studieområdet i løpet av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner(e) som er (er) gravid eller ammer fra tidspunktet for administrering av studiemedisin.
2. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, inkludert kvinner hvis karriere, livsstil eller seksuelle legning utelukker samleie med en mannlig partner og kvinner hvis partnere er blitt sterilisert ved vasektomi eller på andre måter.
3. Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal (inkludert galleblæren), kardiovaskulær (inkludert en familiehistorie med lang QT-syndrom eller plutselig død), lever-, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom (inkludert medikament- eller matallergier , anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaksjoner, men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved doseringstidspunktet).
4. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste fem årene, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
5. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise inn i denne studien.
6. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsykdom, etc.), distribusjon, metabolisme eller utskillelse.
7. Tidligere splenektomi.
8. En historie med lysfølsomhet.

9. Emne positivt for noen av følgende

   • Anti-humant immunsviktvirus 1 eller 2 antistoffer (anti-HIV1 eller anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
   • Anti-hepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBcAb)
   • Anti-hepatitt C antistoffer (anti-HCV)

10. Hvilende vitale tegn (målt etter 5 minutter i ryggleie) ved screening, pre-dose (del A) eller pre-inokulering (del B) utenfor følgende studiespesifikke normalområder:

    • tympanisk kroppstemperatur < 38,0 °C
    • 90 < SBP < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < pulsfrekvens < 100 bpm
11. Symptomatisk postural hypotensjon ved screening, uavhengig av reduksjon i blodtrykk, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk ≥20 mmHg 2 minutter etter endring fra liggende til stående stilling.

12. En historie med klinisk signifikante EKG-avvik, eller noen av følgende EKG-avvik ved screening, pre-dose (del A og B) eller pre-inokulering (del B):

    • PR >210 ms
    • QRS-kompleks >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Andre eller tredje grads atrioventrikulær blokk
    • Ufullstendig, komplett eller intermitterende grenblokk
    • Unormal T-bølgemorfologi
    • Venstre ventrikkelhypertrofi med repolarisasjonsavvik
    • Høyre ventrikkel hypertrofi.
13. Tilstedeværelse av akutt infeksjonssykdom eller feber (dvs. tympanisk kroppstemperatur ≥38,5 ºC) innen fem dager før den første dosen med studiemedisin (del A) eller inokuleringsadministrering (del B).
14. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, urte- og kosttilskudd innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedisinen (del A) eller inokulasjonsadministrasjonen (del B). [Som unntak kan paracetamol brukes i doser på opptil 1 g/dag (del A) eller 2 g/dag (del B), eller ibuprofen opptil 1,2 g/dag (del B). Begrenset bruk av andre reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke pasientsikkerheten eller de generelle resultatene av studien, kan tillates fra sak til sak etter godkjenning fra sponsor.]
15. Mottaker av enhver vaksinasjon innen 28 dager før den første dosen av studiemedisinen (del A) eller inokuleringsadministrasjonen (del B).
16. Urin medikamentscreening ved screening, pre-dose (Del A) eller pre-inokulering (Del B) positiv for ethvert medikament som oppført i avsnitt 9.2.4 med mindre det er en forklaring akseptabel for den medisinske etterforskeren (f.eks. har forsøkspersonen uttalt på forhånd at de har konsumert et reseptbelagt eller reseptfritt produkt som inneholdt det oppdagede stoffet) og/eller forsøkspersonen har en negativ undersøkelse av urinmedisin ved retest av patologilaboratoriet.
17. Inntak av valmuefrø innen 24 timer før screening av blodprøven.
18. En positiv alkoholpusteprøve ved screening, førdose (del A) eller preinokulering (del B).
19. Historikk med regelmessig alkoholforbruk som overstiger et ukentlig inntak på mer enn 21 enheter for menn og mer enn 14 enheter for kvinner (en enhet tilsvarer 8-10 g etanol, 285 ml øl eller pilsner, ett glass [125 ml] vin eller 25 ml brennevin) innen 6 måneder etter screening.
20. Historie med tilvenning av narkotika, eller tidligere intravenøs bruk av et ulovlig stoff.
21. Deltakelse i en produktstudie innen 12 uker eller fem halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedisinen.
22. Inntak av grapefrukt, grapefruktjuice eller grapefruktrelaterte sitrusfrukter (f. Sevilla appelsiner, pomelos) innen 28 dager før den første dosen av studiemedisinen.
23. Overdreven inntak av drikkevarer som inneholder xantinbaser (f.eks. mer enn 400 mg koffein per dag, tilsvarende ca. 4 kopper kaffe).
24. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
25. Deltakelse i enhver forskningsstudie som involverer blodprøvetaking (mer enn 450 ml/enhet blod), eller bloddonasjon til Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) eller annen blodbank i løpet av de 8 ukene før IMP-administrasjon (del A) eller inokulering (Del B).
26. Bloddonasjon (unntatt plasmadonasjon) uansett volum, innen 1 måned før screening.
27. Medisinsk krav for intravenøs immunglobulin eller blodtransfusjoner.
28. Person med dårlig perifer venøs tilgang.
29. Subjektet er uvillig eller ute av stand til å overholde begrensningene beskrevet i denne protokollen.
30. Enhver forsøksperson som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatible under studiet, eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
31. Enhver forsøksperson som er etterforsker eller en underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
32. Nylig (innen de siste tre årene) og/eller tilbakevendende historie med autonom dysfunksjon (f.eks. tilbakevendende episoder med besvimelse, hjertebank, etc.).
33. Enhver historie med malaria.
34. Deltakelse i en tidligere malariautfordringsstudie eller del A av den nåværende studien.
35. Deltakelse i en malariavaksineforsøk.
36. Har reist til eller bodd (i mer enn 2 uker) i et malaria-endemisk land i løpet av de siste 12 månedene.
37. Enhver plan om å reise til et malaria-endemisk land i løpet av studiet.
38. Bevis for økt risiko for kardiovaskulær sykdom (definert som >10 %, 5 års risiko for de over 35 år, bestemt av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator.39 Risikofaktorer inkluderer kjønn, alder, systolisk blodtrykk (mm/ Hg), røykestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L), og rapportert diabetesstatus.
39. Hyppig hodepine og/eller migrene, tilbakevendende kvalme og/eller oppkast (mer enn to ganger i måneden).
40. Personen er uvillig til å utsette bloddonasjoner til ARCBS i 6 måneder.
41. Person som noen gang har mottatt blodoverføring.
42. Person som for øyeblikket mottar, eller har tidligere mottatt, immunsuppressiv behandling (inkludert systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerte steroider) i en dose eller varighet assosiert med hypothalamus-hypofyse-binyreaksens undertrykkelse (f.eks. 1 mg/kg/dag med prednison eller tilsvarende, eller kronisk bruk av inhalerte høypotente kortikosteroider som budesonid 800 μg per dag eller flutikason 750 μg).
43. Enhver nylig (<6 uker) eller pågående systemisk behandling med legemidler som er kjent for å ha potensiell antimalariaaktivitet oppført i avsnitt 6.5.2.
44. Kjent allergi mot en av redningsmedisinene som er foreslått for utfordringsstudien.
45. Personen er uvillig til å avstå fra inntak av kininholdige matvarer/drikkevarer som styrkende vann, sitronbitter, fra inokulering (Day In0) til slutten av malariabehandlingen.
46. Forsøkspersonen lever alene (på et hvilket som helst stadium fra Dag In0 til i det minste slutten av malariabehandlingen).