MMV390048 och dess antimalariaaktivitet mot Plasmodium Falciparum hos friska vuxna försökspersoner, del B

Inklusionskriterier:

1. Slutförande av processen för skriftligt informerat samtycke.
2. Män eller WNCBP i åldern 18 till 55 år, vid god hälsa enligt tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorietester vid screening.

3. Manliga försökspersoner samtycker till att använda acceptabla preventivmetoder om den manliga försökspersonens partner kan bli gravid från tidpunkten för den första administreringen av studieläkemedlet till 130 (90+40) dagar efter administrering av prövningsläkemedlet. En av följande acceptabla preventivmetoder måste användas:

   • Kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock)
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi med dokumentation av azoospermi) och en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal/valvlock]).
   • Försökspersonens kvinnliga partner använder p-piller (kombinationsöstrogen/progesteron-piller), injicerbart progesteron eller subdermala implantat och en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal-/valvkapslar]).
   • Försökspersonens kvinnliga partner använder medicinskt ordinerat lokalt applicerat transdermalt p-plåster och en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal-/valvkapslar]).
   • Försökspersonens kvinnliga partner har genomgått dokumenterad tubal ligering (kvinnlig sterilisering). Dessutom en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal/valvlock]).
   • Försökspersonens kvinnliga partner har genomgått dokumenterad placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system. Dessutom en barriärmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal/valvlock]).
   • Sann abstinens: när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder. Abstinenta försökspersoner måste gå med på att använda en av de ovan nämnda preventivmetoderna, om de inleder sexuella relationer under studien och i upp till 100 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

4. Kvinnliga försökspersoner måste vara av icke-fertil ålder (WNCBP) enligt någon av följande definitioner:

   • Naturlig (spontan) postmenopausal definierad som amenorroisk i minst 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak med en screening follikelstimulerande hormonnivå som överensstämmer med lokala laboratorienivåer för postmenopaus.
   • Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 månader före screening (bestämt av patientens medicinska historia).
5. Hematologi, klinisk kemi och urinanalysresultat vid screening som ligger inom det lokala laboratoriets referensintervall eller, om det ligger utanför intervallet, inte kliniskt signifikanta enligt utredarens bedömning. Mer specifikt bör serumkreatinin, levertransaminasenzymer (AST ALAT) och total bilirubin (såvida inte försökspersonen har dokumenterat Gilberts syndrom) inte överskrida den övre laboratorienormen och hemoglobinet måste vara lika med eller högre än den nedre gränsen för normalintervallet.
6. Total kroppsvikt över 50 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 32 kg/m2 (inklusive).
7. Icke-rökare eller före detta rökare i mer än 90 dagar före screening, eller rök inte mer än 5 cigaretter per dag enligt historien. Måste kunna avstå från rökning under slutenvården.
8. Vill och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
9. Gå med på att hålla kontakten med studieplatsen under studiens varaktighet och upp till 2 veckor efter studiebesökets slut, tillhandahåll uppdaterad kontaktinformation vid behov och har inga aktuella planer på att flytta bort från studieområdet under den tid som studien.

Exklusions kriterier:

1. Manliga försökspersoner med en eller flera kvinnliga partner som är (är) gravida eller ammar från tidpunkten för administreringen av studieläkemedlet.
2. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, inklusive kvinnor vars karriär, livsstil eller sexuella läggning utesluter samlag med en manlig partner och kvinnor vars partner har steriliserats genom vasektomi eller på annat sätt.
3. Bevis eller anamnes på kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala (inklusive gallblåsan), kardiovaskulära (inklusive en familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig död), lever-, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sjukdom (inklusive läkemedels- eller födoämnesallergier) , anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för dosering).
4. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden), behandlat eller obehandlat, under de senaste fem åren, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
5. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i denna studie.
6. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsjukdom etc.), distribution, metabolism eller utsöndring.
7. Tidigare splenektomi.
8. En historia av ljuskänslighet.

9. Ämne positivt för något av följande

   • Anti-humant immunbristvirus 1 eller 2 antikroppar (anti-HIV1 eller anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatit B ytantigen (HBsAg)
   • Anti-hepatit B kärnantikroppar (anti-HBcAb)
   • Anti-hepatit C-antikroppar (anti-HCV)

10. Vitala tecken i vila (uppmätt efter 5 minuter i ryggläge) vid screening, fördos (Del A) eller förympning (Del B) utanför följande studiespecifika normalintervall:

    • tympanisk kroppstemperatur < 38,0 °C
    • 90 < SBP < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < pulsfrekvens < 100 slag/min
11. Symtomatisk postural hypotension vid screening, oberoende av blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotension definierad som en minskning av systoliskt blodtryck ≥20 mmHg 2 minuter efter byte från liggande till stående position.

12. En historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, eller någon av följande EKG-avvikelser vid screening, fördos (del A och B) eller pre-ympning (del B):

    • PR >210 ms
    • QRS-komplex >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockad
    • Ofullständig, komplett eller intermittent grenblock
    • Onormal T-vågsmorfologi
    • Vänsterkammarhypertrofi med repolarisationsavvikelser
    • Höger ventrikulär hypertrofi.
13. Förekomst av akut infektionssjukdom eller feber (dvs. tympanisk kroppstemperatur ≥38,5 ºC) inom fem dagar före den första dosen av studieläkemedlet (del A) eller administrering av ympning (del B).
14. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, naturläkemedel och kosttillskott inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedel (del A) eller administrering av ympning (del B). [Som ett undantag kan paracetamol användas i doser på upp till 1 g/dag (del A) eller 2 g/dag (del B), eller ibuprofen upp till 1,2 g/dag (del B). Begränsad användning av andra receptfria läkemedel som inte tros påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn.]
15. Mottagare av någon vaccination inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedel (del A) eller administrering av inokulering (del B).
16. Urinläkemedelsscreening vid screening, fördos (Del A) eller pre-ympning (Del B) positiv för något läkemedel enligt listan i avsnitt 9.2.4 såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för den medicinska utredaren (t.ex. försökspersonen har sagt i förväg) att de konsumerade ett receptbelagt eller receptfritt läkemedel som innehöll det upptäckta läkemedlet) och/eller försökspersonen har en negativ urinläkemedelsscreening vid omtestning av patologilaboratoriet.
17. Förtäring av vallmofrön inom 24 timmar före screening av blodprovet.
18. Ett positivt alkoholutandningstest vid screening, fördos (del A) eller pre-ympning (del B).
19. Historik med regelbunden alkoholkonsumtion som överstiger ett veckointag på mer än 21 enheter för män och mer än 14 enheter för kvinnor (en enhet motsvarar 8-10 g etanol, 285 ml öl eller lager, ett glas [125 ml] vin eller 25 ml sprit) inom 6 månader efter screening.
20. Historik av drogtillvänjning, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.
21. Deltagande i en produktstudie inom 12 veckor eller fem halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
22. Intag av grapefrukt, grapefruktjuice eller grapefruktrelaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos) inom 28 dagar före den första dosen av studiemedicinen.
23. Överdriven konsumtion av drycker som innehåller xantinbaser (t.ex. mer än 400 mg koffein per dag, motsvarande cirka 4 koppar kaffe).
24. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
25. Deltagande i någon forskningsstudie som involverar blodprovstagning (mer än 450 ml/enhet blod), eller bloddonation till Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) eller annan blodbank under de 8 veckorna före administrering av IMP (del A) eller inokulering (Del B).
26. Blodgivning (exklusive plasmadonation) oavsett volym, inom 1 månad före screening.
27. Medicinskt krav för intravenös immunglobulin eller blodtransfusioner.
28. Person med dålig perifer venös åtkomst.
29. Försökspersonen är ovillig eller oförmögen att följa de begränsningar som beskrivs i detta protokoll.
30. Varje försöksperson som, enligt utredarens bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under studien, eller oförmögen att samarbeta på grund av ett språkproblem eller dålig mental utveckling.
31. Varje försöksperson som är utredare eller någon underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av studien.
32. Nyligen (inom de senaste tre åren) och/eller återkommande historia av autonom dysfunktion (t.ex. återkommande episoder av svimning, hjärtklappning, etc.).
33. Någon historia av malaria.
34. Deltagande i en tidigare malariautmaningsstudie eller del A av den aktuella studien.
35. Deltagande i ett malariavaccinförsök.
36. Har rest till eller bott (i mer än 2 veckor) i ett malaria-endemiskt land under de senaste 12 månaderna.
37. Alla planer på att resa till ett malaria-endemiskt land under studiens gång.
38. Bevis på ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar (definierad som >10 %, 5 års risk för personer över 35 år, fastställt av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator.39 Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/ Hg), rökstatus, total- och HDL-kolesterol (mmol/L) och rapporterad diabetesstatus.
39. Frekvent huvudvärk och/eller migrän, återkommande illamående och/eller kräkningar (mer än två gånger i månaden).
40. Försökspersonen är ovillig att skjuta upp blodgivning till ARCBS i 6 månader.
41. Försöksperson som någonsin har fått en blodtransfusion.
42. Patient som för närvarande får, eller tidigare har fått, immunsuppressiv behandling (inklusive systemiska steroider, adrenokortikotrofiska hormon eller inhalerade steroider) i en dos eller varaktighet som är associerad med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression (t.ex. 1 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande, eller kronisk användning av inhalerade högpotenta kortikosteroider som budesonid 800 μg per dag eller flutikason 750 μg).
43. Nyligen (<6 veckor) eller pågående systemisk behandling med läkemedel som är kända för att ha potentiell antimalariaaktivitet som anges i avsnitt 6.5.2.
44. Känd allergi mot en av de räddningsmediciner som föreslagits för utmaningsstudien.
45. Försökspersonen är ovillig att avstå från konsumtion av mat/drycker innehållande kinin som tonicvatten, citronbitter, från inokulering (Dag In0) till slutet av malariabehandlingen.
46. Försökspersonen lever ensam (i vilket skede som helst från Dag In0 till åtminstone slutet av behandlingen mot malaria).