MMV390048 e sua atividade antimalárica contra Plasmodium falciparum em indivíduos adultos saudáveis, parte B

Critério de inclusão:

1. Conclusão do processo de consentimento informado por escrito.
2. Homens ou WNCBP com idade entre 18 e 55 anos, com boa saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma e exames laboratoriais na triagem.

3. Os sujeitos do sexo masculino concordam em usar métodos de contracepção aceitáveis ​​se a parceira do sujeito do sexo masculino puder engravidar desde o momento da primeira administração da medicação do estudo até 130 (90+40) dias após a administração do medicamento experimental. Um dos seguintes métodos aceitáveis ​​de contracepção deve ser utilizado:

   • Preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada)
   • Esterilização cirúrgica (vasectomia com documentação de azoospermia) e método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada].
   • A parceira do sujeito usa contraceptivos orais (combinação de pílulas de estrogênio/progesterona), progesterona injetável ou implantes subdérmicos e um método de barreira (preservativo ou capa oclusiva [diafragma ou capa cervical/abóbada].
   • A parceira do sujeito usa um adesivo anticoncepcional transdérmico de aplicação tópica medicamente prescrito e um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada].
   • A parceira do sujeito foi submetida a laqueadura tubária documentada (esterilização feminina). Além disso, um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada].
   • A parceira do sujeito foi submetida a colocação documentada de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino. Além disso, um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada].
   • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis. Indivíduos abstinentes devem concordar em usar 1 dos métodos contraceptivos mencionados acima, se iniciarem relações sexuais durante o estudo e por até 100 dias após a última dose do medicamento do estudo.

4. As participantes do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar (WNCBP) de acordo com uma das seguintes definições:

   • Pós-menopausa natural (espontânea) definida como amenorreica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo-estimulante de triagem consistente com os níveis laboratoriais locais para pós-menopausa.
   • Pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do indivíduo).
5. Resultados de hematologia, química clínica e urinálise na triagem que estão dentro do intervalo de referência do laboratório local ou, se fora do intervalo, não clinicamente significativos conforme julgado pelo investigador. Mais especificamente, a creatinina sérica, as enzimas transaminases hepáticas (AST ALT) e a bilirrubina total (a menos que o indivíduo tenha documentado a síndrome de Gilbert) não devem exceder a norma laboratorial superior e a hemoglobina deve ser igual ou superior ao limite inferior da faixa normal.
6. Peso corporal total superior a 50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 (inclusive).
7. Não fumante ou ex-fumante por mais de 90 dias antes da triagem, ou fumar não mais do que 5 cigarros por dia, conforme determinado pela história. Deve ser capaz de se abster de fumar durante a internação.
8. Disposto e capaz de cumprir todas as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
9. Concordar em manter contato com o local do estudo durante o estudo e até 2 semanas após o final da visita do estudo, fornecer informações de contato atualizadas conforme necessário e não ter planos atuais de se mudar da área de estudo durante o período de o estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) que está(ão) grávida(s) ou amamentando desde o momento da administração da medicação do estudo.
2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, incluindo mulheres cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impedem relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios.
3. Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal (incluindo vesícula biliar), cardiovascular (incluindo história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita), hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica (incluindo alergia a medicamentos ou alimentos) clinicamente significativa , anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem).
4. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele), tratado ou não, nos últimos cinco anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
5. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornaria o participante inadequado para entrada neste estudo.
6. Qualquer condição médica ou cirúrgica que afete a absorção do medicamento (p. colecistectomia, gastrectomia, doença intestinal, etc.), distribuição, metabolismo ou excreção.
7. Esplenectomia prévia.
8. Uma história de fotossensibilidade.

9. Indivíduo positivo para qualquer um dos seguintes

   • Anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 ou 2 (anti-HIV1 ou anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
   • Anticorpos anti-core da hepatite B (anti-HBcAb)
   • Anticorpos anti-hepatite C (anti-HCV)

10. Sinais vitais em repouso (medidos após 5 minutos na posição supina) na triagem, pré-dose (Parte A) ou pré-inoculação (Parte B) fora dos seguintes intervalos normais específicos do estudo:

    • temperatura corporal timpânica < 38,0 °C
    • 90 < PAS < 140 mmHg
    • 50 < PAD < 90 mmHg
    • 40 < frequência de pulso < 100 bpm
11. Hipotensão postural sintomática na triagem, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg 2 minutos após a mudança de posição supina para ortostática.

12. Uma história de anormalidades de ECG clinicamente significativas ou qualquer uma das seguintes anormalidades de ECG na triagem, pré-dose (Parte A e B) ou pré-inoculação (Parte B):

    • PR >210ms
    • Complexo QRS >120ms
    • QTcF >450 ms
    • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
    • Bloqueio de ramo incompleto, completo ou intermitente
    • Morfologia anormal da onda T
    • Hipertrofia ventricular esquerda com anormalidades de repolarização
    • Hipertrofia ventricular direita.
13. Presença de doença infecciosa aguda ou febre (i.e. temperatura corporal timpânica ≥38,5 ºC) dentro de cinco dias antes da primeira dose da medicação do estudo (Parte A) ou da administração da inoculação (Parte B).
14. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, ervas e suplementos dietéticos dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo (Parte A) ou da administração da inoculação (Parte B). [Como exceção, o paracetamol pode ser usado em doses de até 1 g/dia (Parte A) ou 2 g/dia (Parte B), ou ibuprofeno até 1,2 g/dia (Parte B). O uso limitado de outros medicamentos não prescritos que não afetem a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo, pode ser permitido caso a caso após a aprovação do patrocinador.]
15. Destinatário de qualquer vacinação dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo (Parte A) ou da administração da inoculação (Parte B).
16. Triagem de drogas na urina na triagem, pré-dose (Parte A) ou pré-inoculação (Parte B) positiva para qualquer droga listada na Seção 9.2.4, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador médico (por exemplo, o sujeito declarou antecipadamente que consumiram uma receita ou produto de venda livre que continha o medicamento detectado) e/ou o sujeito tem uma triagem negativa de drogas na urina no reteste pelo laboratório de patologia.
17. Ingestão de qualquer semente de papoula nas 24 horas anteriores ao exame de sangue de triagem.
18. Um teste de bafômetro positivo para álcool na triagem, pré-dose (Parte A) ou pré-inoculação (Parte B).
19. História de consumo regular de álcool superior a uma ingestão semanal de mais de 21 unidades para homens e mais de 14 unidades para mulheres (uma unidade é equivalente a 8-10 g de etanol, 285 ml de cerveja ou lager, um copo [125 ml] de vinho ou 25 ml de aguardente) no prazo de 6 meses após a triagem.
20. História de habituação a drogas ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
21. Participação em qualquer estudo de produto experimental dentro de 12 semanas ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
22. A ingestão de toranja, sumo de toranja ou citrinos relacionados com a toranja (p. laranjas de Sevilha, toranjas) dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
23. Consumo excessivo de bebidas contendo bases xantínicas (por exemplo, mais de 400 mg de cafeína por dia, equivalente a aproximadamente 4 xícaras de café).
24. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
25. Participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue (mais de 450 ml/unidade de sangue) ou doação de sangue para o Serviço de Sangue da Cruz Vermelha Australiana (ARCBS) ou outro banco de sangue durante as 8 semanas anteriores à administração de IMP (Parte A) ou inoculação (Parte B).
26. Doação de sangue (excluindo doação de plasma) de qualquer volume, dentro de 1 mês antes da triagem.
27. Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
28. Sujeito com acesso venoso periférico deficiente.
29. O sujeito não quer ou não pode cumprir as restrições descritas neste protocolo.
30. Qualquer sujeito que, no julgamento do Investigador, provavelmente não esteja de acordo durante o estudo ou incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
31. Qualquer sujeito que seja o Investigador ou qualquer subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
32. História recente (nos últimos três anos) e/ou recorrente de disfunção autonômica (p. episódios recorrentes de desmaio, palpitações, etc.).
33. Qualquer história de malária.
34. Participação em um estudo de desafio de malária anterior ou Parte A do estudo atual.
35. Participação em um ensaio de vacina contra a malária.
36. Viajou ou viveu (por mais de 2 semanas) em um país endêmico de malária durante os últimos 12 meses.
37. Qualquer plano de viajar para um país endêmico de malária durante o curso do estudo.
38. Evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como > 10%, risco de 5 anos para aqueles com mais de 35 anos de idade, conforme determinado pela Calculadora de Risco de Doença Cardiovascular Absoluta da Austrália.39 Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/ Hg), tabagismo, colesterol total e HDL (mmol/L) e diabetes relatado.
39. Dores de cabeça frequentes e/ou enxaqueca, náuseas e/ou vómitos recorrentes (mais de duas vezes por mês).
40. Indivíduo não querendo adiar doações de sangue para o ARCBS por 6 meses.
41. Sujeito que já recebeu uma transfusão de sangue.
42. Indivíduo recebendo atualmente, ou tendo recebido anteriormente, terapia imunossupressora (incluindo esteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico ou esteróides inalados) em uma dose ou duração associada à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (por exemplo, 1 mg/kg/dia de prednisona ou seu equivalente, ou uso crônico de corticosteroides inalatórios de alta potência, como budesonida 800 μg por dia ou fluticasona 750 μg).
43. Qualquer terapia sistêmica recente (<6 semanas) ou atual com medicamentos conhecidos por terem atividade antimalárica potencial listada na Seção 6.5.2.
44. Alergia conhecida a um dos medicamentos de resgate propostos para o estudo de desafio.
45. O sujeito não está disposto a se abster do consumo de alimentos/bebidas contendo quinino, como água tônica, limão amargo, desde a inoculação (Dia In0) até o final do tratamento antimalárico.
46. O indivíduo mora sozinho (em qualquer estágio desde o Dia In0 até pelo menos o final do tratamento antimalárico).