MMV390048 en zijn antimalaria-activiteit tegen Plasmodium Falciparum bij gezonde volwassen proefpersonen, deel B

Inclusiecriteria:

1. Voltooiing van het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsproces.
2. Mannen of WNCBP leeftijd 18 tot 55 jaar, in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram en laboratoriumtests bij screening.

3. Mannelijke proefpersonen stemmen ermee in aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken als de partner van de mannelijke proefpersoon zwanger zou kunnen worden vanaf het moment van de eerste toediening van de studiemedicatie tot 130 (90+40) dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een van de volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden moet worden gebruikt:

   • Condoom en afsluitdop (diafragma- of cervicale/gewelfdop)
   • Chirurgische sterilisatie (vasectomie met documentatie van azoöspermie) en een barrièremethode (condoom of occlusieve kap [diafragma of cervicale/gewelfkapjes].
   • De vrouwelijke partner van de proefpersoon gebruikt orale anticonceptiva (combinatie van oestrogeen-/progesteronpillen), injecteerbare progesteron- of subdermale implantaten en een barrièremethode (condoom of occlusieve kap [diafragma- of cervicale/gewelfkapjes].
   • De vrouwelijke partner van de proefpersoon gebruikt een medisch voorgeschreven plaatselijk aangebrachte transdermale anticonceptiepleister en een barrièremethode (condoom of occlusieve dop [diafragma of cervicale/gewelfdop].
   • De vrouwelijke partner van de proefpersoon heeft gedocumenteerde afbinding van de eileiders ondergaan (sterilisatie van de vrouw). Daarnaast een barrièremethode (condoom of occlusiekapje [diafragma- of cervix-/gewelfkapje].
   • De vrouwelijke partner van de proefpersoon heeft een gedocumenteerde plaatsing van een intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem ondergaan. Daarnaast een barrièremethode (condoom of occlusiekapje [diafragma- of cervix-/gewelfkapje].
   • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Abstinente proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van 1 van de bovengenoemde anticonceptiemethoden, als ze seksuele relaties aangaan tijdens het onderzoek en tot 100 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

4. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet-vruchtbaar zijn (WNCBP) volgens een van de volgende definities:

   • Natuurlijke (spontane) postmenopauzale aandoening gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak met een follikelstimulerend hormoonniveau dat overeenkomt met lokale laboratoriumwaarden voor postmenopauze.
   • Premenopauzaal met onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie of salpingectomie ten minste 6 maanden vóór screening (zoals bepaald door de medische geschiedenis van de patiënt).
5. Resultaten van hematologie, klinische chemie en urineonderzoek bij screening die binnen het referentiebereik van het lokale laboratorium vallen of, indien buiten het bereik, niet klinisch significant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Meer specifiek mogen serumcreatinine, levertransaminase-enzymen (AST ALT) en totaal bilirubine (tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd) de bovenste laboratoriumnorm niet overschrijden en hemoglobine moet gelijk zijn aan of hoger zijn dan de ondergrens van het normale bereik.
6. Totaal lichaamsgewicht groter dan 50 kg en een body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m2 (inclusief).
7. Niet-roker of ex-roker gedurende meer dan 90 dagen voorafgaand aan de screening, of rookt niet meer dan 5 sigaretten per dag, zoals bepaald door de geschiedenis. Moet zich kunnen onthouden van roken tijdens het verblijf in de kliniek.
8. Bereid en in staat om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
9. Ga ermee akkoord om in contact te blijven met de onderzoekslocatie voor de duur van het onderzoek en tot 2 weken na het einde van het studiebezoek, indien nodig bijgewerkte contactgegevens te verstrekken en momenteel geen plannen te hebben om voor de duur van het studiegebied weg te gaan de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner(s) die zwanger is (zijn) of borstvoeding geeft vanaf het moment van toediening van de onderzoeksmedicatie.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, inclusief vrouwen wier carrière, levensstijl of seksuele geaardheid gemeenschap met een mannelijke partner verhindert en vrouwen van wie de partner is gesteriliseerd door vasectomie of op een andere manier.
3. Bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonaire, gastro-intestinale (inclusief galblaas), cardiovasculaire (inclusief een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of plotseling overlijden), lever-, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelen- of voedselallergieën) anafylaxie of andere ernstige allergische reacties, maar met uitzondering van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening).
4. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen vijf jaar, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
5. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
6. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. cholecystectomie, gastrectomie, darmziekte, enz.), distributie, metabolisme of uitscheiding.
7. Eerdere splenectomie.
8. Een geschiedenis van lichtgevoeligheid.

9. Onderwerp positief voor een van de volgende

   • Anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 of 2 antilichamen (anti-HIV1 of anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)
   • Anti-hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBcAb)
   • Anti-hepatitis C-antilichamen (anti-HCV)

10. Vitale functies in rust (gemeten na 5 minuten in rugligging) bij screening, pre-dosis (Deel A) of pre-inenting (Deel B) buiten de volgende studiespecifieke normale bereiken:

    • trommelvlies lichaamstemperatuur < 38,0 °C
    • 90 < SBD < 140 mmHg
    • 50 < DBD < 90 mmHg
    • 40 < polsslag < 100 spm
11. Symptomatische orthostatische hypotensie bij screening, ongeacht de verlaging van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk ≥ 20 mmHg 2 minuten na het veranderen van een liggende naar een staande houding.

12. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening, pre-dosis (Deel A en B) of pre-inoculatie (Deel B):

    • PR >210 ms
    • QRS-complex >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Atrioventriculair blok van de tweede of derde graad
    • Incompleet, compleet of intermitterend bundeltakblok
    • Abnormale T-golfmorfologie
    • Linkerventrikelhypertrofie met repolarisatieafwijkingen
    • Rechterventrikelhypertrofie.
13. Aanwezigheid van acute infectieziekte of koorts (d.w.z. trommelvlieslichaamstemperatuur ≥38,5 ºC) binnen vijf dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie (Deel A) of de inentingstoediening (Deel B).
14. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, kruiden- en voedingssupplementen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie (Deel A) of de inentingstoediening (Deel B). [Als uitzondering mag paracetamol worden gebruikt in doses tot 1 g/dag (Deel A) of 2 g/dag (Deel B), of ibuprofen tot 1,2 g/dag (Deel B). Beperkt gebruik van andere vrij verkrijgbare medicijnen waarvan niet wordt aangenomen dat ze de veiligheid van de proefpersoon of de algehele resultaten van het onderzoek beïnvloeden, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor.]
15. Ontvanger van een vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (Deel A) of de inentingstoediening (Deel B).
16. Urine drugsscreening bij screening, pre-dosis (Deel A) of pre-inoculatie (Deel B) positief voor een geneesmiddel zoals vermeld in Sectie 9.2.4, tenzij er een verklaring is die aanvaardbaar is voor de medisch onderzoeker (bijv. de proefpersoon heeft van tevoren verklaard dat ze een recept of een vrij verkrijgbaar product gebruikten dat het gedetecteerde medicijn bevatte) en/of de proefpersoon heeft een negatieve urinedrugscreening bij een nieuwe test door het pathologielaboratorium.
17. Inname van maanzaad binnen de 24 uur voorafgaand aan de bloedtest.
18. Een positieve alcoholademtest bij screening, pre-dosis (Deel A) of pre-inenting (Deel B).
19. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik waarbij een wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden voor mannen en meer dan 14 eenheden voor vrouwen (één eenheid komt overeen met 8-10 g ethanol, 285 ml bier of pils, één glas [125 ml] wijn of 25 ml sterke drank) binnen 6 maanden na screening.
20. Geschiedenis van drugsgewenning, of eerder intraveneus gebruik van een illegale stof.
21. Deelname aan een onderzoek naar een product binnen 12 weken of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
22. Inname van pompelmoes, pompelmoessap of aan pompelmoes verwante citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
23. Overmatige consumptie van dranken die xanthinebasen bevatten (bijvoorbeeld meer dan 400 mg cafeïne per dag, gelijk aan ongeveer 4 kopjes koffie).
24. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
25. Deelname aan een onderzoeksstudie met bloedafname (meer dan 450 ml/eenheid bloed), of bloeddonatie aan de Australische Rode Kruis Bloeddienst (ARCBS) of een andere bloedbank gedurende de 8 weken voorafgaand aan IMP-toediening (Deel A) of inenting (Deel B).
26. Bloeddonatie (exclusief plasmadonatie) van elk volume, binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.
27. Medische vereiste voor intraveneuze immunoglobuline of bloedtransfusies.
28. Proefpersoon met een slechte perifere veneuze toegang.
29. Onderwerp niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de in dit protocol beschreven beperkingen.
30. Elke proefpersoon die, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk niet meewerkt tijdens het onderzoek, of niet in staat is om mee te werken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.
31. Elke proefpersoon die de onderzoeker is of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of ander personeel daarvan, direct betrokken bij het uitvoeren van het onderzoek.
32. Recente (in de afgelopen drie jaar) en/of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episodes van flauwvallen, hartkloppingen enz.).
33. Elke voorgeschiedenis van malaria.
34. Deelname aan een eerder malariaprovocatieonderzoek of deel A van het huidige onderzoek.
35. Deelname aan een proef met een malariavaccin.
36. Heeft de afgelopen 12 maanden gereisd naar of gewoond (langer dan 2 weken) in een malaria-endemisch land.
37. Elk plan om tijdens de studie naar een malaria-endemisch land te reizen.
38. Bewijs van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (gedefinieerd als >10%, 5 jaar risico voor personen ouder dan 35 jaar, zoals bepaald door de Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator.39 Risicofactoren zijn onder meer geslacht, leeftijd, systolische bloeddruk (mm/ Hg), rookstatus, totaal- en HDL-cholesterol (mmol/L) en gerapporteerde diabetesstatus.
39. Frequente hoofdpijn en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken (meer dan twee keer per maand).
40. Betrokkene niet bereid om bloeddonaties aan de ARCBS zes maanden uit te stellen.
41. Proefpersoon die ooit een bloedtransfusie heeft gekregen.
42. Proefpersoon die momenteel immunosuppressieve therapie krijgt of eerder heeft gekregen (waaronder systemische steroïden, adrenocorticotroop hormoon of geïnhaleerde steroïden) in een dosis of duur geassocieerd met onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (bijv. 1 mg/kg/dag prednison of het equivalent daarvan, of chronisch gebruik van krachtige inhalatiecorticosteroïden zoals budesonide 800 μg per dag of fluticason 750 μg).
43. Elke recente (<6 weken) of huidige systemische therapie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze potentiële antimalaria-activiteit hebben, vermeld in rubriek 6.5.2.
44. Bekende allergie voor een van de reddingsmedicijnen die zijn voorgesteld voor de challenge-studie.
45. Proefpersoon is niet bereid zich te onthouden van de consumptie van kininebevattende voedingsmiddelen/dranken zoals tonic water, citroenbitter, van inenting (Dag In0) tot het einde van de antimalariabehandeling.
46. Proefpersoon woont alleen (in elk stadium vanaf Dag In0 tot ten minste het einde van de antimalariabehandeling).