MMV390048 i jego aktywność przeciwmalaryczna przeciwko Plasmodium falciparum u zdrowych osób dorosłych, część B

Kryteria przyjęcia:

1. Zakończenie procesu pisemnej świadomej zgody.
2. Mężczyźni lub WNCBP w wieku od 18 do 55 lat, w dobrym stanie zdrowia, określonym na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, elektrokardiogramu i badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych.

3. Mężczyźni wyrażają zgodę na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji, jeśli partnerka mężczyzny może zajść w ciążę od momentu pierwszego podania badanego leku do 130 (90+40) dni po podaniu badanego produktu leczniczego. Należy stosować jedną z następujących dopuszczalnych metod antykoncepcji:

   • Prezerwatywa i kapturek okluzyjny (przepona lub kapturki naszyjkowe/pochwowe)
   • Sterylizacja chirurgiczna (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) oraz metoda barierowa (prezerwatywa lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturki naszyjkowo-pochwowe].
   • Partnerka pacjentki stosuje doustne środki antykoncepcyjne (tabletki zawierające estrogen/progesteron), progesteron do wstrzykiwań lub implanty podskórne oraz metodę barierową (prezerwatywę lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturek dopochwowy].
   • Partnerka pacjentki stosuje przepisany przez lekarza plastry antykoncepcyjne stosowane miejscowo przezskórnie oraz metodę barierową (prezerwatywę lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturek naszyjkowy/pochwowy].
   • Partnerka podmiotu przeszła udokumentowane podwiązanie jajowodów (kobieca sterylizacja). Dodatkowo metoda barierowa (prezerwatywa lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturek dopochwowy].
   • Partnerka pacjentki przeszła udokumentowane założenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego. Dodatkowo metoda barierowa (prezerwatywa lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturek dopochwowy].
   • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Osoby abstynentne muszą wyrazić zgodę na stosowanie 1 z wyżej wymienionych metod antykoncepcji, jeśli podejmą stosunki seksualne w trakcie badania i do 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

4. Badane kobiety muszą być w wieku nieposiadającym potomstwa (WNCBP) zgodnie z jedną z następujących definicji:

   • Naturalny (spontaniczny) okres pomenopauzalny zdefiniowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej z przesiewowym poziomem hormonu folikulotropowego zgodnym z lokalnymi poziomami laboratoryjnymi dla okresu pomenopauzalnego.
   • Stan przedmenopauzalny z nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną przez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (zgodnie z historią medyczną pacjentki).
5. Wyniki hematologii, chemii klinicznej i analizy moczu podczas badań przesiewowych mieszczą się w zakresie referencyjnym lokalnego laboratorium lub, jeśli są poza zakresem, nieistotne klinicznie w ocenie badacza. Dokładniej, kreatynina w surowicy, enzymy transaminaz wątrobowych (AST ALT) i bilirubina całkowita (chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta) nie powinny przekraczać górnej normy laboratoryjnej, a hemoglobina musi być równa lub wyższa niż dolna granica normy.
6. Całkowita masa ciała powyżej 50 kg i wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale od 18 do 32 kg/m2 (włącznie).
7. Niepalący lub były palacz przez ponad 90 dni przed badaniem przesiewowym lub palący nie więcej niż 5 papierosów dziennie, zgodnie z historią. Musi być w stanie powstrzymać się od palenia podczas pobytu w szpitalu.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
9. Wyrażają zgodę na pozostawanie w kontakcie z ośrodkiem badawczym przez czas trwania badania i do 2 tygodni po zakończeniu wizyty studyjnej, w razie potrzeby podadzą aktualne dane kontaktowe i nie planują obecnie wyprowadzki z obszaru badawczego na czas trwania wizyty studyjnej badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Mężczyźni z partnerką (partnerkami), która jest (są) w ciąży lub karmią piersią od czasu podania badanego leku.
2. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, w tym kobiety, których kariera, styl życia lub orientacja seksualna wyklucza współżycie z partnerem płci męskiej oraz kobiety, których partnerzy zostali wysterylizowani przez wazektomię lub w inny sposób.
3. Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerek, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych (w tym pęcherzyka żółciowego), sercowo-naczyniowych (w tym zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub nagła śmierć), wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych (w tym alergie na leki lub pokarmy) anafilaksji lub innych ciężkich reakcji alergicznych, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii występujących w momencie dawkowania).
4. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich pięciu lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
5. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, czynią osobę niekwalifikującą się do włączenia w to badanie.
6. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. cholecystektomia, gastrektomia, choroba jelit itp.), dystrybucja, metabolizm lub wydalanie.
7. Poprzednia splenektomia.
8. Historia nadwrażliwości na światło.

9. Tester pozytywny dla któregokolwiek z poniższych

   • Przeciwciała przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 lub 2 (Ab anty-HIV1 lub anty-HIV2) (ELISA)
   • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
   • Przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBcAb)
   • Przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV)

10. Spoczynkowe parametry życiowe (mierzone po 5 minutach w pozycji leżącej) podczas badania przesiewowego, przed podaniem dawki (Część A) lub przed szczepieniem (Część B) poza następującymi zakresami normy specyficznymi dla badania:

    • temperatura ciała błony bębenkowej < 38,0°C
    • 90 < SBP < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < częstość tętna < 100 uderzeń na minutę
11. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym, niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg 2 minuty po zmianie pozycji z leżącej na stojącą.

12. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie lub którekolwiek z poniższych nieprawidłowości w EKG podczas badania przesiewowego, przed podaniem dawki (Część A i B) lub przed szczepieniem (Część B):

    • PR >210 ms
    • Zespół QRS >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia
    • Niekompletny, całkowity lub przerywany blok odnogi pęczka Hisa
    • Nieprawidłowa morfologia załamka T
    • Przerost lewej komory z zaburzeniami repolaryzacji
    • Przerost prawej komory.
13. Obecność ostrej choroby zakaźnej lub gorączki (tj. temperatura ciała błony bębenkowej ≥38,5°C) w ciągu pięciu dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Część A) lub podaniem szczepionki (Część B).
14. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, suplementów ziołowych i dietetycznych w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Część A) lub podaniem szczepionki (Część B). [Wyjątkowo można stosować paracetamol w dawkach do 1 g/dobę (część A) lub 2 g/dobę (część B) lub ibuprofen do 1,2 g/dobę (część B). Ograniczone użycie innych leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez sponsora.]
15. Odbiorca jakiegokolwiek szczepienia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Część A) lub podaniem szczepionki (Część B).
16. Test przesiewowy na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego, przed podaniem dawki (Część A) lub przed inokulacją (Część B) pozytywny dla dowolnego leku wymienionego w Sekcji 9.2.4, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla badacza medycznego (np. pacjent stwierdził z wyprzedzeniem że spożył produkt na receptę lub dostępny bez recepty, który zawierał wykryty lek) i/lub pacjent ma ujemny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas ponownego badania w laboratorium patologicznym.
17. Spożycie maku w ciągu 24 godzin przed badaniem przesiewowym krwi.
18. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego, przed podaniem dawki (Część A) lub przed szczepieniem (Część B).
19. Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczającego tygodniowe spożycie powyżej 21 jednostek dla mężczyzn i ponad 14 jednostek dla kobiet (jedna jednostka odpowiada 8-10 g etanolu, 285 ml piwa lub jasnego piwa, jednej szklance [125 ml] wina lub 25 ml spirytusu) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
20. Historia przyzwyczajenia do narkotyków lub jakiekolwiek wcześniejsze dożylne stosowanie nielegalnej substancji.
21. Udział w jakimkolwiek badaniu produktu badanego w ciągu 12 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
22. Spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego lub owoców cytrusowych pochodnych grejpfruta (np. pomarańcze sewilskie, pomelo) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
23. Nadmierne spożycie napojów zawierających zasady ksantynowe (np. ponad 400 mg kofeiny dziennie, co odpowiada około 4 filiżankom kawy).
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
25. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu naukowym obejmującym pobieranie krwi (ponad 450 ml/jednostkę krwi) lub oddawanie krwi do Australijskiego Czerwonego Krzyża (ARCBS) lub innego banku krwi w ciągu 8 tygodni poprzedzających podanie IMP (Część A) lub inokulację (Część B).
26. Oddawanie krwi (z wyłączeniem osocza) dowolnej objętości, w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
27. Wymagania medyczne dotyczące dożylnych immunoglobulin lub transfuzji krwi.
28. Pacjent ze słabym dostępem do żył obwodowych.
29. Podmiot nie chce lub nie może zastosować się do ograniczeń opisanych w niniejszym protokole.
30. Każda osoba, która w ocenie badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do zaleceń podczas badania lub nie będzie mogła współpracować z powodu problemu językowego lub słabego rozwoju umysłowego.
31. Każdy uczestnik, który jest badaczem lub badaczem pomocniczym, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem, bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
32. Niedawna (w ciągu ostatnich trzech lat) i/lub nawracająca historia dysfunkcji układu autonomicznego (np. nawracające epizody omdlenia, kołatanie serca itp.).
33. Każda historia malarii.
34. Udział w poprzednim badaniu prowokacyjnym malarii lub w części A bieżącego badania.
35. Udział w badaniu szczepionki przeciw malarii.
36. Podróżował lub mieszkał (przez ponad 2 tygodnie) w kraju endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
37. Każdy plan podróży do kraju endemicznego malarii w trakcie badania.
38. Dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, 5-letnie ryzyko dla osób w wieku powyżej 35 lat, zgodnie z Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator).39 Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/ Hg), palenie tytoniu, cholesterol całkowity i HDL (mmol/l) oraz zgłaszany stan cukrzycy.
39. Częste bóle głowy i/lub migrena, nawracające nudności i/lub wymioty (więcej niż dwa razy w miesiącu).
40. Podmiot nie chce odroczyć oddania krwi do ARCBS na 6 miesięcy.
41. Podmiot, który kiedykolwiek otrzymał transfuzję krwi.
42. Osoba obecnie otrzymująca lub otrzymująca wcześniej terapię immunosupresyjną (w tym steroidy ogólnoustrojowe, hormon adrenokortykotropowy lub steroidy wziewne) w dawce lub czasie trwania związanym z zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (np. 1 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, lub przewlekłe stosowanie wziewnych kortykosteroidów o dużej sile działania, takich jak budezonid 800 μg na dobę lub flutikazon 750 μg).
43. Jakakolwiek niedawna (<6 tygodni) lub obecna terapia ogólnoustrojowa lekami, o których wiadomo, że mają potencjalne działanie przeciwmalaryczne, wymienione w części 6.5.2.
44. Znana alergia na jeden z leków ratunkowych proponowanych do badania prowokacyjnego.
45. Tester nie chce powstrzymać się od spożywania pokarmów/napojów zawierających chininę, takich jak tonik, gorzka cytryna, od zaszczepienia (Dzień In0) do zakończenia leczenia przeciwmalarycznego.
46. Podmiot mieszka sam (na dowolnym etapie od Dnia In0 do co najmniej zakończenia leczenia lekiem przeciwmalarycznym).