MMV390048 a jeho antimalarická aktivita proti Plasmodium Falciparum u zdravých dospělých subjektů, část B

Kritéria pro zařazení:

1. Dokončení procesu písemného informovaného souhlasu.
2. Muži nebo WNCBP ve věku 18 až 55 let, v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu a laboratorních testů při screeningu.

3. Muži souhlasí s použitím přijatelných metod antikoncepce, pokud by partnerka mužského subjektu mohla otěhotnět od doby prvního podání studované medikace do 130 (90+40) dnů po podání hodnoceného léčivého přípravku. Je nutné používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce:

   • Kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice)
   • Chirurgická sterilizace (vazektomie s dokumentací azoospermie) a bariérová metoda (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice]).
   • Partnerka subjektu používá orální antikoncepční prostředky (kombinace estrogen/progesteronové pilulky), injekční progesteron nebo subdermální implantáty a bariérovou metodu (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice]).
   • Partnerka subjektu používá lékařsky předepsanou lokálně aplikovanou transdermální antikoncepční náplast a bariérovou metodu (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální čepice]).
   • Partnerka subjektu podstoupila zdokumentovanou podvázání vejcovodů (sterilizaci ženy). Dále bariérová metoda (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální/klenbové čepice]).
   • Partnerka subjektu podstoupila zdokumentované umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému. Dále bariérová metoda (kondom nebo okluzivní čepice [bránice nebo cervikální/klenbové čepice]).
   • Skutečná abstinence: když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Abstinující subjekty musí souhlasit s použitím 1 z výše uvedených antikoncepčních metod, pokud zahájí sexuální vztahy během studie a po dobu až 100 dnů po poslední dávce studovaného léku.

4. Subjekty žen musí mít potenciál neplodit děti (WNCBP) podle jedné z následujících definic:

   • Přirozená (spontánní) postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny se screeningem hladiny folikuly stimulujícího hormonu v souladu s místními laboratorními hladinami pro postmenopauzu.
   • Premenopauza s ireverzibilní chirurgickou sterilizací hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií nebo salpingektomií alespoň 6 měsíců před screeningem (podle anamnézy pacienta).
5. Výsledky hematologie, klinické chemie a analýzy moči při screeningu, které jsou v rámci místního laboratorního referenčního rozmezí, nebo pokud jsou mimo toto rozmezí, nejsou podle posouzení zkoušejícího klinicky významné. Konkrétněji, sérový kreatinin, jaterní transaminázové enzymy (AST ALT) a celkový bilirubin (pokud subjekt nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom) by neměly překročit horní laboratorní normu a hemoglobin musí být stejný nebo vyšší než spodní hranice normálního rozmezí.
6. Celková tělesná hmotnost vyšší než 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 32 kg/m2 (včetně).
7. Nekuřák nebo bývalý kuřák déle než 90 dní před screeningem nebo nekouří více než 5 cigaret denně podle anamnézy. Během pobytu na lůžku musí být schopen zdržet se kouření.
8. Ochota a schopnost dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
9. Souhlasíte s tím, že zůstanete v kontaktu s místem studie po dobu trvání studie a až 2 týdny po ukončení studijní návštěvy, poskytněte aktualizované kontaktní informace podle potřeby a nemáte v současné době žádné plány přesunout se z oblasti studie po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

1. Mužské subjekty s partnerkou (partnerkami), která je (jsou) těhotná nebo kojící od doby podání studijní medikace.
2. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, včetně žen, jejichž kariéra, životní styl nebo sexuální orientace vylučuje styk s mužským partnerem a ženy, jejichž partneři byli sterilizováni vasektomií nebo jinými způsoby.
3. Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního (včetně žlučníku), kardiovaskulárního (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti), jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových nebo potravinových alergií anafylaxe nebo jiné závažné alergické reakce, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době podávání).
4. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu kůže), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních pěti let, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
5. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
6. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. cholecystektomie, gastrektomie, onemocnění střev atd.), distribuce, metabolismus nebo vylučování.
7. Předchozí splenektomie.
8. Historie fotosenzitivity.

9. Předmět je pozitivní pro některou z následujících věcí

   • Protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 nebo 2 (anti-HIV1 nebo anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
   • Jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBcAb)
   • Protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV)

10. Klidové vitální funkce (měřené po 5 minutách v poloze na zádech) při screeningu, před podáním dávky (část A) nebo před inokulací (část B) mimo následující normální rozmezí specifická pro studii:

    • tělesná teplota bubínku < 38,0 °C
    • 90 < STK < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < tepová frekvence < 100 bpm
11. Symptomatická posturální hypotenze při screeningu, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg 2 minuty po změně z polohy vleže na zádech.

12. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu, před podáním dávky (část A a B) nebo před inokulací (část B):

    • PR >210 ms
    • QRS komplex >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně
    • Neúplný, úplný nebo přerušovaný blok raménka
    • Abnormální morfologie T vlny
    • Hypertrofie levé komory s abnormalitami repolarizace
    • Hypertrofie pravé komory.
13. Přítomnost akutního infekčního onemocnění nebo horečky (tj. tělesná teplota bubínku ≥38,5 °C) během pěti dnů před první dávkou studovaného léku (část A) nebo podáním inokulace (část B).
14. Použití léků na předpis nebo bez předpisu, bylinných a dietních doplňků během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku (část A) nebo podáním očkování (část B). [Výjimečně lze paracetamol užívat v dávkách do 1 g/den (část A) nebo 2 g/den (část B) nebo ibuprofen do 1,2 g/den (část B). Omezené použití jiných volně prodejných léků, o kterých se nevěří, že by ovlivnily bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem.]
15. Příjemce jakékoli vakcinace během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (část A) nebo podáním očkování (část B).
16. Screening léku v moči při screeningu, před dávkou (část A) nebo před inokulací (část B) pozitivní na jakýkoli lék, jak je uvedeno v části 9.2.4, pokud neexistuje vysvětlení přijatelné pro zkoušejícího (např. subjekt předem uvedl že spotřebovali předpis nebo volně prodejný produkt, který obsahoval detekovaný lék) a/nebo subjekt má negativní močový screening drog při opakovaném testu patologickou laboratoří.
17. Požití jakéhokoli máku během 24 hodin před screeningovým krevním testem.
18. Pozitivní dechová zkouška na alkohol při screeningu, před podáním dávky (část A) nebo před očkováním (část B).
19. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu přesahující týdenní příjem o více než 21 jednotek u mužů a více než 14 jednotek u žen (jedna jednotka odpovídá 8–10 g etanolu, 285 ml piva nebo ležáku, jedna sklenice [125 ml] vína, nebo 25 ml lihovin) do 6 měsíců od screeningu.
20. Anamnéza návyku na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky.
21. Účast na jakékoli studii zkoumaného produktu během 12 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
22. Příjem grapefruitu, grapefruitové šťávy nebo citrusových plodů příbuzných grapefruitu (např. sevillské pomeranče, pomela) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
23. Nadměrná konzumace nápojů obsahujících xantinové báze (např. více než 400 mg kofeinu denně, což odpovídá přibližně 4 šálkům kávy).
24. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
25. Účast na jakékoli výzkumné studii zahrnující odběr krve (více než 450 ml/jednotka krve) nebo darování krve Australskému Červenému kříži (ARCBS) nebo jiné krevní bance během 8 týdnů před podáním IMP (část A) nebo inokulací (část B).
26. Darování krve (kromě darování plazmy) v jakémkoli objemu během 1 měsíce před screeningem.
27. Lékařský požadavek na intravenózní imunoglobulin nebo krevní transfuze.
28. Subjekt se špatným periferním žilním přístupem.
29. Subjekt neochotný nebo neschopný dodržovat omezení popsaná v tomto protokolu.
30. Jakýkoli subjekt, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
31. Jakýkoli subjekt, který je zkoušejícím nebo kterýkoli dílčí zkoušející, výzkumný asistent, farmaceut, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, který se přímo podílí na provádění studie.
32. Nedávná (během posledních tří let) a/nebo opakující se anamnéza autonomní dysfunkce (např. opakující se epizody mdloby, bušení srdce atd.).
33. Jakákoli historie malárie.
34. Účast v předchozí studii zaměřené na malárii nebo v části A aktuální studie.
35. Účast ve studii vakcíny proti malárii.
36. Během posledních 12 měsíců cestoval nebo žil (déle než 2 týdny) v zemi s endemickým výskytem malárie.
37. Jakýkoli plán na cestu do země s endemickým výskytem malárie v průběhu studie.
38. Důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění (definované jako >10 %, riziko 5 let pro osoby starší 35 let, jak je stanoveno australským kalkulátorem absolutního rizika kardiovaskulárních onemocnění.39 Mezi rizikové faktory patří pohlaví, věk, systolický krevní tlak (mm/ Hg), kouření, celkový a HDL cholesterol (mmol/l) a hlášený stav diabetu.
39. Časté bolesti hlavy a/nebo migréna, opakující se nevolnost a/nebo zvracení (více než dvakrát za měsíc).
40. Subjekt není ochoten odložit darování krve ARCBS o 6 měsíců.
41. Subjekt, který někdy dostal krevní transfuzi.
42. Subjekt, který v současné době dostává nebo v minulosti dostával imunosupresivní terapii (včetně systémových steroidů, adrenokortikotropního hormonu nebo inhalačních steroidů) v dávce nebo trvání související se supresí osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (např. 1 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu, nebo chronické užívání inhalačních vysoce účinných kortikosteroidů, jako je budesonid 800 μg denně nebo flutikason 750 μg).
43. Jakákoli nedávná (< 6 týdnů) nebo současná systémová léčba léky, o kterých je známo, že mají potenciální antimalarickou aktivitu, uvedené v části 6.5.2.
44. Známá alergie na jednu ze záchranných medikací navržených pro provokační studii.
45. Subjekt není ochoten zdržet se konzumace potravin/nápojů obsahujících chinin, jako je tonická voda, citronová hořká, od očkování (Den In0) do konce antimalarické léčby.
46. Subjekt žije sám (v jakékoli fázi ode dne In0 alespoň do konce léčby antimalariky).