Open Label, prospektiv undersøgelse for at undersøge effektivitet og sikkerhed af AZD9291 i BM fra NSCLC-patienter med EGFR T790M

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke fra patienten eller juridisk acceptabel repræsentant forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Metastatisk (stadium IV) EGFRm NSCLC, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling, med bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​T790M-mutationen.
3. For patienter med LM: Bekræftet diagnose af LM ved positiv CSF-cytologi. Kun MR-diagnose er ikke berettiget til studieoptagelse. Mindst ét ​​sted for CNS leptomeningeal sygdom, der kan vurderes ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til gentagne vurderinger. Målbar CNS eller ekstrakraniel sygdom er ikke påkrævet.
4. For patienter med målbar BM, men uden LM: Mindst én målbar intrakraniel læsion, der, hvis den tidligere er bestrålet, har udviklet sig eller ikke reageret på strålebehandling, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter ved magnetisk resonansbilleddannelse ( MR) og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger. Målbar ekstrakraniel sygdom er ikke påkrævet.
5. Forudgående terapi med en EGFR-TKI. Patienter kan også have modtaget yderligere behandlingslinjer.
6. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 3 måneder.
7. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion som vist ved fuldstændig blodtælling, biokemi i blod og urin ved baseline.
8. EKG-optagelse ved baseline, der viser fravær af hjerteabnormitet i henhold til eksklusionskriterium #10.

9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge passende præventionsforanstaltninger (se Begrænsninger, afsnit 3.5), må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering. Ellers skal de have bevis for ikke-fødepotentiale som defineret nedenfor:

   1. Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
   2. Kvinder under 50 år vil blive overvejet postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger og med luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen
   3. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
10. Mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Tidligere (inden for 6 måneder) eller nuværende behandling med AZD9291
2. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 1 uge før modtagelse af den første dosis AZD9291) enhver behandling, der vides at være potente hæmmere eller inducere af cytokrom P450 (CYP) 3A4 (tillæg B)

3. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser, aktiv infektion* inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus, eller væsentligt nedsat knoglemarvsreserve eller organfunktion, herunder nedsat lever- og nyrefunktion, som i efterforskerens udtalelse ville ændre risiko/fordele-balancen væsentligt.

   * aktiv infektion vil omfatte alle patienter, der modtager intravenøs behandling for enhver infektion, og patienter med hepatitis B- eller C-overfladeantigen (+) - Patienter, der modtager oral antiviral suppressiv behandling for hepatitis B eller C, vil få tilladelse til at deltage i undersøgelsen.

4. Patient med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabil eller har krævet stigende doser af steroider for at håndtere CNS-symptomer inden for de 2 uger før påbegyndelse af administration af AZD9291.
5. Forudgående strålebehandling af hele hjernen.
6. Kendt intrakraniel blødning, som ikke er relateret til tumor.
7. For patienter med LM og/eller BM, CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk indgreb (f. resektion eller shuntplacering).
8. For patienter med LM, manglende evne til at gennemgå indsamling af CSF.
9. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD

10. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 ms ved hjælp af Fredericias formel:
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
    3. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser
11. Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling CTCAE > grad 3 på tidspunktet for behandlingsstart
12. Anamnese med overfølsomhed over for hjælpestoffer af AZD9291 eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD9291

13. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    • Absolut neutrofiltal < 1,5 x 10^9/L
    • Blodpladeantal < 100 x 10^9/L
    • Hæmoglobin < 90 g/L
    • Alaninaminotransferase > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Aspartataminotransferase > 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Total bilirubin > 1,5 gange ULN. Total bilirubin >3 gange ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller i nærvær af levermetastaser
    • Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning). Bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
    • Hvis knoglemetastaser er til stede, og leverfunktionen ellers anses for tilstrækkelig af investigator, vil forhøjet ALP ikke udelukke patienten.