Otevřená, prospektivní studie ke zkoumání účinnosti a bezpečnosti AZD9291 u BM od pacientů s NSCLC s EGFR T790M

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu pacientem nebo právně přijatelným zástupcem před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Metastatický (stadium IV) EGFRm NSCLC, který není vhodný pro kurativní operaci nebo radioterapii, s potvrzením přítomnosti mutace T790M.
3. Pro pacienty s LM: Potvrzená diagnóza LM pozitivní cytologií CSF. Diagnóza pouze pomocí MRI není způsobilá pro vstup do studie. Alespoň jedno místo leptomeningeálního onemocnění CNS, které lze hodnotit zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) a které je vhodné pro opakované hodnocení. Není vyžadováno měřitelné onemocnění CNS nebo extrakraniální onemocnění.
4. Pro pacienty s měřitelnou BM, ale bez LM: Alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze, která, pokud byla dříve ozářena, progredovala nebo nereagovala na radiační terapii, kterou lze přesně změřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru zobrazením magnetickou rezonancí ( MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření. Není nutné měřitelné extrakraniální onemocnění.
5. Předchozí léčba EGFR-TKI. Pacienti mohli také dostat další linie léčby.
6. Stav výkonnosti podle Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 3 měsíce.
7. Přiměřená rezerva kostní dřeně a funkce orgánů, jak bylo prokázáno kompletním krevním obrazem, biochemií v krvi a moči na začátku studie.
8. Záznam EKG na začátku ukazující nepřítomnost jakékoli srdeční abnormality podle vylučovacího kritéria č. 10.

9. Pacientky ve fertilním věku musí používat adekvátní antikoncepční opatření (viz Omezení, bod 3.5), nesmějí kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test. V opačném případě musí mít důkaz o nedětském nosném potenciálu, jak je definováno níže:

   1. Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
   2. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
   3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
10. Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tedy kondomy.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Předchozí (do 6 měsíců) nebo současná léčba AZD9291
2. Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 1 týden před podáním první dávky AZD9291) jakoukoli léčbu, o které je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (příloha B)

3. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy, aktivní infekce* včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience nebo významně narušené rezervy kostní dřeně nebo orgánových funkcí, včetně poškození jater a ledvin, které názor vyšetřovatele by významně změnil poměr rizika a přínosu.

   * aktivní infekce bude zahrnovat všechny pacienty, kteří dostávají intravenózní léčbu jakékoli infekce, a pacienty s povrchovým antigenem hepatitidy B nebo C (+) - Pacientům, kteří dostávají perorální antivirovou supresivní terapii hepatitidy B nebo C, bude povoleno se zapsat do studie.

4. Pacient se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), který je neurologicky nestabilní nebo potřebuje zvýšené dávky steroidů ke zvládnutí symptomů CNS během 2 týdnů před zahájením podávání AZD9291.
5. Předcházející radiační terapie celého mozku.
6. Známé intrakraniální krvácení, které nesouvisí s nádorem.
7. U pacientů s LM a/nebo BM, komplikacemi CNS, které vyžadují urgentní neurochirurgickou intervenci (např. resekce nebo zavedení zkratu).
8. U pacientů s LM nemožnost podstoupit odběr CSF.
9. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms podle Fredericiina vzorce:
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod
11. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie CTCAE > stupeň 3 v době zahájení léčby
12. Anamnéza přecitlivělosti na pomocné látky AZD9291 nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD9291

13. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 10^9/l
    • Počet krevních destiček < 100 x 10^9/l
    • Hemoglobin < 90 g/l
    • alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Aspartátaminotransferáza > 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Celkový bilirubin > 1,5krát ULN. Celkový bilirubin > 3násobek ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo s přítomností jaterních metastáz
    • Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice). Potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.
    • Pokud jsou přítomny kostní metastázy a zkoušející jinak považuje funkci jater za adekvátní, pak zvýšená ALP pacienta nevyloučí.