研究 AZD9291 在 EGFR T790M 非小细胞肺癌患者 BM 中疗效和安全性的开放标签前瞻性研究

纳入标准：

1. 在任何特定于研究的程序之前，由患者或法律上可接受的代表提供签署并注明日期的书面知情同意书
2. 转移性（IV 期）EGFRm NSCLC，不适用于治愈性手术或放疗，并确认存在 T790M 突变。
3. 对于 LM 患者：通过阳性 CSF 细胞学确诊为 LM。 仅通过 MRI 诊断不符合进入研究的条件。 至少有一个中枢神经系统软脑膜疾病部位可以通过磁共振成像 (MRI) 进行评估，并且适合重复评估。 不需要可测量的 CNS 或颅外疾病。
4. 对于有可测量的 BM 但没有 LM 的患者：至少有一个可测量的颅内病变，如果以前接受过照射，已经进展或对放射治疗没有反应，并且可以在基线时通过磁共振成像在最长直径上准确测量为 ≥ 10 mm（ MRI），适用于精确的重复测量。 不需要可测量的颅外疾病。
5. 既往接受过 EGFR-TKI 治疗。 患者可能还接受了额外的治疗。
6. 世界卫生组织 (WHO) 体能状态 0-2，在过去 2 周内没有恶化，预期寿命至少为 3 个月。
7. 足够的骨髓储备和器官功能，如基线时全血细胞计数、血液和尿液中的生物化学所示。
8. 根据排除标准#10，基线时的 ECG 记录显示没有任何心脏异常。

9. 有生育能力的女性患者必须采取充分的避孕措施（见限制，第 3.5 节），不得母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验必须呈阴性。 否则，他们必须有如下定义的非生育潜力的证据：

   1. 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
   2. 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后
   3. 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
10. 男性患者必须愿意使用屏障避孕，即避孕套。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，受试者不应进入研究：

1. 以前（6 个月内）或目前接受 AZD9291 治疗
2. 目前正在接受（或在接受第一剂 AZD9291 前至少 1 周不能停止使用）任何已知为细胞色素 P450 (CYP) 3A4 有效抑制剂或诱导剂的治疗的患者（附录 B）

3. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压、活动性出血素质、活动性感染*，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒，或骨髓储备或器官功能显着受损，包括肝肾功能损害，在研究者的意见会显着改变风险/收益平衡。

   * 活动性感染将包括因任何感染而接受静脉内治疗的任何患者以及具有乙型或丙型肝炎表面抗原 (+) 的患者 - 接受乙型或丙型肝炎口服抗病毒抑制治疗的患者将被允许参加研究。

4. 患有症状性中枢神经系统 (CNS) 转移且神经系统不稳定或在开始 AZD9291 给药前 2 周内需要增加类固醇剂量以控制 CNS 症状的患者。
5. 先前的全脑放射治疗。
6. 已知与肿瘤无关的颅内出血。
7. 对于 LM 和/或 BM 患者，需要紧急神经外科干预的 CNS 并发症（例如 切除或分流放置）。
8. 对于 LM 患者，无法进行 CSF 收集。
9. ILD、药物诱发的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据

10. 任何以下心脏标准：

    1. 使用 Fredericia 公式的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒：
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素
11. 任何未解决的先前治疗的毒性 CTCAE > 开始治疗时的 3 级
12. 对 AZD9291 的赋形剂或与 AZD9291 具有相似化学结构或类别的药物过敏史

13. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 10^9/L
    • 血小板计数 < 100 x 10^9/L
    • 血红蛋白 < 90 克/升
    • 如果没有明显的肝转移，丙氨酸转氨酶 > 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍，或在存在肝转移的情况下，> 5 倍 ULN
    • 如果没有明显的肝转移，天冬氨酸转氨酶 > ULN 的 2.5 倍或存在肝转移时 > ULN 的 5 倍
    • 总胆红素 > ULN 的 1.5 倍。 总胆红素 > ULN 的 3 倍，患有吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或存在肝转移的患者
    • 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 < 50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）。 仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率。
    • 如果存在骨转移并且研究者认为肝功能正常，则 ALP 升高不会排除患者。