Étude ouverte et prospective pour étudier l'efficacité et l'innocuité de l'AZD9291 dans le BM de patients atteints de NSCLC avec EGFR T790M

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté par le patient ou son représentant légalement acceptable avant toute procédure spécifique à l'étude
2. CBNPC EGFRm métastatique (stade IV), non justiciable d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie, avec confirmation de la présence de la mutation T790M.
3. Pour les patients atteints de LM : diagnostic confirmé de LM par une cytologie positive du LCR. Le diagnostic par IRM uniquement n'est pas éligible pour l'entrée à l'étude. Au moins un site de maladie leptoméningée du SNC qui peut être évalué par imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à des évaluations répétées. Une maladie mesurable du SNC ou extracrânienne n'est pas nécessaire.
4. Pour les patients avec BM mesurable mais sans ML : Au moins une lésion intracrânienne mesurable qui, si elle a été irradiée auparavant, a progressé ou n'a pas répondu à la radiothérapie, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long par imagerie par résonance magnétique ( IRM) et qui convient à des mesures répétées précises. Une maladie extracrânienne mesurable n'est pas nécessaire.
5. Traitement antérieur avec un EGFR-TKI. Les patients peuvent également avoir reçu des lignes de traitement supplémentaires.
6. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 3 mois.
7. Réserve de moelle osseuse et fonction des organes adéquates, comme en témoignent la numération globulaire complète, la biochimie du sang et de l'urine au départ.
8. Enregistrement ECG au départ montrant l'absence de toute anomalie cardiaque selon le critère d'exclusion #10.

9. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (voir Restrictions, Section 3.5), ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement. Sinon, ils doivent avoir des preuves de potentiel non procréateur tel que défini ci-dessous :

   1. Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
   2. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement
   3. Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
10. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Traitement antérieur (dans les 6 mois) ou en cours avec AZD9291
2. Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation au moins 1 semaine avant de recevoir la première dose d'AZD9291) tout traitement connu pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (Annexe B)

3. Tout signe de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris une hypertension non maîtrisée, des diathèses hémorragiques actives, une infection active*, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine, ou une altération significative de la réserve de la moelle osseuse ou de la fonction des organes, y compris une insuffisance hépatique et rénale, qui dans le l'avis de l'investigateur modifierait significativement le rapport bénéfice/risque.

   * L'infection active inclura tous les patients recevant un traitement intraveineux pour toute infection et les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B ou C (+) - Les patients recevant un traitement antiviral oral pour l'hépatite B ou C seront autorisés à s'inscrire à l'étude.

4. Patient présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui est neurologiquement instable ou qui a nécessité des doses croissantes de stéroïdes pour gérer les symptômes du SNC dans les 2 semaines précédant le début de l'administration d'AZD9291.
5. Radiothérapie antérieure du cerveau entier.
6. Hémorragie intracrânienne connue sans lien avec la tumeur.
7. Pour les patients atteints de LM et/ou de BM, complications du système nerveux central nécessitant une intervention neurochirurgicale urgente (par ex. résection ou pose de shunt).
8. Pour les patients atteints de ML, incapacité à subir une collecte de LCR.
9. Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 ms selon la formule de Fredericia :
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques
11. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur CTCAE> grade 3 au moment du début du traitement
12. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients de l'AZD9291 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD9291

13. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10^9/L
    • Numération plaquettaire < 100 x 10^9/L
    • Hémoglobine < 90 g/L
    • Alanine aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Aspartate aminotransférase > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN. Bilirubine totale> 3 fois la LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou en présence de métastases hépatiques
    • Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault). La confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.
    • Si des métastases osseuses sont présentes et que la fonction hépatique est par ailleurs considérée comme adéquate par l'investigateur, une PAL élevée n'exclura pas le patient.