Offene, prospektive Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von AZD9291 bei Knochenmark von NSCLC-Patienten mit EGFR T790M

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung des Patienten oder eines gesetzlich zulässigen Vertreters vor studienspezifischen Verfahren
2. Metastasiertes (Stadium IV) EGFRm-NSCLC, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist, mit Bestätigung des Vorhandenseins der T790M-Mutation.
3. Für Patienten mit LM: Bestätigte Diagnose von LM durch positive CSF-Zytologie. Eine reine MRT-Diagnose berechtigt nicht zur Studienaufnahme. Mindestens eine Stelle der leptomeningealen ZNS-Erkrankung, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden kann und die für Wiederholungsbeurteilungen geeignet ist. Eine messbare ZNS- oder extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.
4. Für Patienten mit messbarem BM, aber ohne LM: Mindestens eine messbare intrakranielle Läsion, die, wenn sie zuvor bestrahlt wurde, fortgeschritten ist oder nicht auf die Strahlentherapie angesprochen hat und die zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser durch Magnetresonanztomographie genau gemessen werden kann ( MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist. Eine messbare extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.
5. Vortherapie mit einem EGFR-TKI. Die Patienten haben möglicherweise auch zusätzliche Behandlungslinien erhalten.
6. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 3 Monaten.
7. Angemessene Knochenmarkreserve und Organfunktion, wie durch vollständiges Blutbild, Biochemie in Blut und Urin zu Studienbeginn nachgewiesen.
8. EKG-Aufzeichnung zu Studienbeginn, die das Fehlen jeglicher Herzanomalie gemäß Ausschlusskriterium Nr. 10 zeigt.

9. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 3.5), dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Andernfalls müssen sie nachweislich nicht gebärfähig sein, wie unten definiert:

   1. Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   2. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und der Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich für die Institution liegt
   3. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
10. Männliche Patienten müssen bereit sein, Barriereverhütungsmittel, d. h. Kondome, zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Frühere (innerhalb von 6 Monaten) oder aktuelle Behandlung mit AZD9291
2. Patienten, die derzeit eine Behandlung erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung mindestens 1 Woche vor Erhalt der ersten Dosis von AZD9291 zu beenden) Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (Anhang B) sind

3. Jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsneigung, aktiver Infektion* einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus, oder erheblich eingeschränkter Knochenmarksreserve oder Organfunktion, einschließlich Leber- und Nierenfunktionsstörung, die in der Die Meinung des Ermittlers würde das Nutzen-Risiko-Verhältnis erheblich verändern.

   * Zu einer aktiven Infektion gehören alle Patienten, die eine intravenöse Behandlung gegen eine Infektion erhalten, sowie Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Oberflächenantigen (+) – Patienten, die eine orale antivirale Suppressionstherapie gegen Hepatitis B oder C erhalten, dürfen an der Studie teilnehmen.

4. Patient mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), der neurologisch instabil ist oder innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung von AZD9291 steigende Dosen von Steroiden benötigt hat, um ZNS-Symptome zu bewältigen.
5. Vorherige Ganzhirnbestrahlung.
6. Bekannte intrakranielle Blutung, die nichts mit einem Tumor zu tun hat.
7. Bei Patienten mit LM und/oder BM, ZNS-Komplikationen, die einen dringenden neurochirurgischen Eingriff erfordern (z. Resektion oder Shuntanlage).
8. Bei Patienten mit LM Unfähigkeit, sich einer Liquorentnahme zu unterziehen.
9. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms unter Verwendung der Formel von Fredericia:
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen
11. Jegliche ungelöste Toxizität aus der vorherigen Therapie CTCAE > Grad 3 zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe von AZD9291 oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291

13. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl < 100 x 10^9/l
    • Hämoglobin < 90 g/l
    • Alaninaminotransferase > 2,5-facher oberer Normwert (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Gesamtbilirubin > 1,5 mal ULN. Gesamtbilirubin > 3-facher ULN bei Patienten mit nachgewiesenem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung). Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
    • Wenn Knochenmetastasen vorhanden sind und die Leberfunktion vom Prüfarzt ansonsten als ausreichend angesehen wird, wird ein erhöhter ALP-Wert den Patienten nicht ausschließen.