Otwarte, prospektywne badanie mające na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa AZD9291 w BM u pacjentów z NSCLC z EGFR T790M

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przez pacjenta lub prawnie akceptowanego przedstawiciela przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. NSCLC z przerzutami (stadium IV) EGFRm, niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, z potwierdzeniem obecności mutacji T790M.
3. Dla pacjentów z LM: Potwierdzona diagnoza LM na podstawie pozytywnej cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego. Diagnoza wyłącznie za pomocą MRI nie kwalifikuje się do udziału w badaniu. Co najmniej jedno miejsce choroby opon mózgowo-rdzeniowych OUN, które można ocenić za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) i które nadaje się do powtórnej oceny. Mierzalna choroba ośrodkowego układu nerwowego lub pozaczaszkowa nie jest wymagana.
4. Dla pacjentów z mierzalną BM, ale bez LM: Co najmniej jedna mierzalna zmiana wewnątrzczaszkowa, która po wcześniejszym napromieniowaniu uległa progresji lub nie reagowała na radioterapię, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy za pomocą rezonansu magnetycznego ( MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów. Mierzalna choroba pozaczaszkowa nie jest wymagana.
5. Wcześniejsza terapia EGFR-TKI. Pacjenci mogli również otrzymać dodatkowe linie leczenia.
6. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 3 miesiące.
7. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego i czynność narządów wykazane na podstawie pełnej morfologii krwi, biochemii krwi i moczu na początku badania.
8. Wyjściowy zapis EKG wykazujący brak jakichkolwiek nieprawidłowości serca zgodnie z kryterium wykluczenia nr 10.

9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz Ograniczenia, punkt 3.5), nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania. W przeciwnym razie muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę, zgodnie z poniższą definicją:

   1. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
   2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji
   3. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
10. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych, tj. prezerwatyw.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Poprzednie (w ciągu 6 miesięcy) lub obecne leczenie AZD9291
2. Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania co najmniej 1 tydzień przed otrzymaniem pierwszej dawki AZD9291) jakiekolwiek leczenie, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 (Załącznik B)

3. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, czynna skaza krwotoczna, czynne zakażenie*, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności, lub znaczne upośledzenie rezerwy szpiku kostnego lub czynność narządów, w tym upośledzenie czynności wątroby i nerek, które w opinia badacza znacząco zmieniłaby stosunek ryzyka do korzyści.

   * czynna infekcja obejmuje wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie dożylne z powodu jakiejkolwiek infekcji oraz pacjentów z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B lub C (+) - Pacjenci otrzymujący doustne leki przeciwwirusowe z powodu zapalenia wątroby typu B lub C będą mogli zostać włączeni do badania.

4. Pacjent z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), który jest niestabilny neurologicznie lub wymagał zwiększania dawek steroidów w celu opanowania objawów ze strony OUN w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania AZD9291.
5. Wcześniejsza radioterapia całego mózgu.
6. Znany krwotok śródczaszkowy niezwiązany z guzem.
7. U pacjentów z LM i/lub BM, powikłaniami OUN wymagającymi pilnej interwencji neurochirurgicznej (np. resekcja lub założenie zastawki).
8. W przypadku pacjentów z LM niezdolność do poddania się pobraniu płynu mózgowo-rdzeniowego.
9. Historia medyczna ILD, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms przy użyciu wzoru Fredericii:
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii
11. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii CTCAE > stopnia 3 w momencie rozpoczęcia leczenia
12. Historia nadwrażliwości na substancje pomocnicze AZD9291 lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD9291

13. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 x 10^9/L
    • Liczba płytek krwi < 100 x 10^9/l
    • Hemoglobina < 90 g/l
    • Aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby
    • Aminotransferaza asparaginianowa > 2,5-krotność GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
    • Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN. Bilirubina całkowita >3 razy GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub w obecności przerzutów do wątroby
    • Kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta). Potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
    • Jeśli obecne są przerzuty do kości, a czynność wątroby jest uznana przez badacza za prawidłową, wówczas podwyższona aktywność ALP nie wyklucza pacjenta.