Studio prospettico in aperto per indagare l'efficacia e la sicurezza di AZD9291 nella BM da pazienti con NSCLC con EGFR T790M

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un consenso informato scritto firmato e datato da parte del paziente o di un rappresentante legalmente riconosciuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. NSCLC metastatico (stadio IV) EGFRm, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia, con conferma della presenza della mutazione T790M.
3. Per i pazienti con LM: diagnosi confermata di LM da citologia CSF positiva. La sola diagnosi mediante risonanza magnetica non è idonea per l'ingresso nello studio. Almeno un sito di malattia leptomeningea del SNC che può essere valutato mediante risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per valutazioni ripetute. Non è necessario misurare il sistema nervoso centrale o la malattia extracranica.
4. Per i pazienti con BM misurabile ma senza LM: Almeno una lesione intracranica misurabile che, se precedentemente irradiata, è progredita o non ha risposto alla radioterapia, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo mediante risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate. Non è richiesta una malattia extracranica misurabile.
5. Precedente terapia con un EGFR-TKI. I pazienti potrebbero anche aver ricevuto ulteriori linee di trattamento.
6. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 3 mesi.
7. Adeguata riserva di midollo osseo e funzione degli organi come dimostrato dall'emocromo completo, dalla biochimica nel sangue e nelle urine al basale.
8. Registrazione ECG al basale che mostra l'assenza di qualsiasi anomalia cardiaca secondo il criterio di esclusione n. 10.

9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (vedere Restrizioni, paragrafo 3.5), non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione. Altrimenti, devono avere prove di potenziale non fertile come definito di seguito:

   1. Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   2. Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   3. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Trattamento precedente (entro 6 mesi) o in corso con AZD9291
2. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso almeno 1 settimana prima di ricevere la prima dose di AZD9291) qualsiasi trattamento noto per essere un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (Appendice B)

3. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata, diatesi emorragica attiva, infezione attiva* inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana, o riserva di midollo osseo o funzione d'organo significativamente compromessa, inclusa compromissione epatica e renale, che nel l'opinione dello sperimentatore altererebbe significativamente il rapporto rischio/beneficio.

   * l'infezione attiva includerà tutti i pazienti sottoposti a trattamento endovenoso per qualsiasi infezione e pazienti con antigene di superficie dell'epatite B o C (+) - I pazienti che ricevono terapia antivirale soppressiva orale per l'epatite B o C potranno iscriversi allo studio.

4. Pazienti con metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi per gestire i sintomi del SNC nelle 2 settimane precedenti l'inizio della somministrazione di AZD9291.
5. Precedente radioterapia dell'intero cervello.
6. Emorragia intracranica nota non correlata al tumore.
7. Per i pazienti con LM e/o BM, complicanze del SNC che richiedono un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione o posizionamento dello shunt).
8. Per i pazienti con LM, incapacità di sottoporsi alla raccolta di CSF.
9. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 ms utilizzando la formula di Fredericia:
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
    3. Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici
11. Qualsiasi tossicità irrisolta dalla precedente terapia CTCAE> grado 3 al momento dell'inizio del trattamento
12. Storia di ipersensibilità agli eccipienti di AZD9291 o a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD9291

13. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 10^9/L
    • Conta piastrinica < 100 x 10^9/L
    • Emoglobina < 90 g/L
    • Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN. Bilirubina totale >3 volte l'ULN in pazienti con Sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o in presenza di metastasi epatiche
    • Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault). La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
    • Se sono presenti metastasi ossee e la funzionalità epatica è altrimenti considerata adeguata dallo sperimentatore, l'ALP elevata non escluderà il paziente.