Cediranib Maleate og Olaparib sammenlignet med Bevacizumab til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Utvetydige beviser for progressiv sygdom på kontrastforstærket hjernecomputertomografi (CT) eller MR som defineret af Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier, eller har dokumenteret tilbagevendende glioblastom på diagnostisk biopsi
• Tidligere terapi med mindst strålebehandling og temozolomid
• Skal være 12 uger fra strålebehandling; hvis patienter er inden for 12 uger efter strålebehandling, skal den progressive læsion være uden for højdosis strålingsmålvolumen eller have utvetydige tegn på progressiv tumor på en biopsiprøve
• Kun første og anden gentagelse af GBM er berettiget
• Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra forsøgsmidler, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre systemiske antitumorbehandlinger; behandling på undersøgelse kan starte en dag efter seponering af optune-apparatet
• Alle bivirkninger grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal afhjælpes, undtagen alopeci
• Villighed til at frigive arkivvævsprøve til forskningsformål, hvis tilgængelig
• Karnofsky præstationsstatus >= 60
• Forventet levetid på mindst 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL og ingen blodtransfusioner i de 28 dage før indrejse/randomisering
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin bør ikke overstige den institutionelle øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Urinprotein: kreatinin (UPC)-forhold < 1 eller urinstik til proteinuri =< 2+ (bemærk: hvis UPC-forholdet er >= 1,0, skal der udføres en 24-timers urinopsamling, og dette skal vise =< 1 g protein om 24 timer)
• CT eller MR inden for 14 dage før start af studielægemidlet
• Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 5 dage før baseline MR-scanningen
• Virkningerne af olaparib og cediranib på det udviklende menneskelige foster er ukendt; kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale, ikke ammende eller skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen, bekræftet før behandling på dag 1; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at anvende passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af olaparib + cediranib administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne burde ikke have modtaget andre forsøgsmidler eller have deltaget i et forsøgsstudie inden for de seneste 4 uger
• Deltagerne har muligvis ikke haft tidligere brug af PARP-hæmmere; patienter har muligvis ikke modtaget tidligere behandling, der påvirker VEGF-vejen, herunder men ikke begrænset til thalidomid, bevacizumab, sunitinib eller sorafenib
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, cediranib eller bevacizumab
• Deltagerne har muligvis ingen tegn på igangværende utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som et systolisk blodtryk [BP] på > 140 mmHg eller et diastolisk BP på > 90 mmHg); patienter med hypertension må ikke være på mere end tre antihypertensive medicin til styring af deres blodtryk (medicin, der kombinerer to anti-hypertensiva i én, betragtes som to medicin); Det anbefales kraftigt, at patienter, der har brug for tre antihypertensive lægemidler til baseline-behandling af allerede eksisterende hypertension, aktivt følges af en kardiolog eller blodtryksspecialist til behandling af BP, mens de er på protokol
• Deltagerne har muligvis ikke tidligere haft hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Deltagerne har muligvis ikke haft abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for de seneste 6 måneder
• Deltagerne har muligvis ikke haft en historie med intraabdominal abscess inden for de seneste 6 måneder
• Patienter har muligvis ikke en kendt eller bekræftet anamnese med pneumonitis
• Deltagerne har muligvis ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før start af undersøgelsesmedicin
• Deltagerne er muligvis ikke afhængige af IV-hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi

• Deltagere med samtidig eller tidligere invasive maligniteter er ikke kvalificerede med følgende undtagelser:

  • Behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i begrænset stadie i huden
  • Carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen
  • Tidligere cancer behandlet med helbredende hensigt uden tegn på tilbagevendende sygdom 3 år efter diagnosen og vurderet af investigator til at have lav risiko for tilbagefald

• Deltagere med et af følgende:

  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for seks måneder
  • Ustabil angina
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder
  • New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjertesvigt
  • Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektions historie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
• Hvis hjertefunktionsvurdering er klinisk indiceret eller udført: deltagere vil være udelukket, hvis venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) er mindre end normalt i henhold til institutionelle retningslinjer, eller < 55 %, hvis tærsklen for normal ikke på anden måde er specificeret af institutionelle retningslinjer
• Deltagerne har muligvis ikke korrigeret QT (QTc) > 470 msek eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Deltagerne må ikke have en større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af cediranib; Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen udelukker også patienter fra forsøget
• Deltagerne bør ikke have nogen ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller moderate hæmmere af CYP3A4, er ikke kvalificerede; undersøgelsesholdet bør kontrollere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller plantelægemidler produkt; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension; patientens lægemiddelinformationsuddeling og tegnebogskort skal udleveres til patienterne
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cediranib og olaparib-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cediranib og olaparib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med cediranib og olaparib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cediranib og olaparib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt; samtidig brug af alle urtekosttilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, cannabis, S. John's wort, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalme eller ginseng)
  • Raloxifen er tilladt for patienter, der tager det for knoglesundhed
• Deltagerne bør ikke have tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt