Cediranib Maleate och Olaparib jämfört med Bevacizumab vid behandling av patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Entydiga bevis för progressiv sjukdom på kontrastförstärkt hjärndatortomografi (CT) eller MRI enligt definitionen av Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier, eller har dokumenterat återkommande glioblastom på diagnostisk biopsi
• Tidigare behandling med åtminstone strålbehandling och temozolomid
• Måste vara 12 veckor från strålbehandling; om patienterna är inom 12 veckor efter strålbehandling, måste den progressiva lesionen ligga utanför målvolymen för högdosstrålning eller ha otvetydiga tecken på progressiv tumör på ett biopsiprov
• Endast första och andra upprepning av GBM är kvalificerade
• Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från prövningsmedel, 4 veckor från cellgiftsbehandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar eller 4 veckor veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra systemiska antitumörterapier; behandling på studien kan börja en dag efter avslutad behandling med optune-enheten
• Alla biverkningar grad > 1 relaterade till tidigare behandlingar (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste åtgärdas, förutom alopeci
• Villighet att lämna ut arkivvävnadsprov för forskningsändamål, om tillgängligt
• Karnofskys prestandastatus >= 60
• Förväntad livslängd på minst 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL och inga blodtransfusioner under de 28 dagarna före inträde/randomisering
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin bör inte överstiga den institutionella övre gränsen för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Urinprotein: kreatinin (UPC) ratio < 1 eller urinsticka för proteinuri =< 2+ (observera: om UPC-kvoten är >= 1,0 ska en 24-timmars urinuppsamling utföras och detta måste visa =< 1 g protein inom 24 timmar)
• CT eller MRT inom 14 dagar före start av studieläkemedlet
• Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 5 dagar före baslinje-MR-undersökningen
• Effekterna av olaparib och cediranib på det växande mänskliga fostret är okända; kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential, inte amma eller måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av olaparib + cediranib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare ska inte ha fått några andra undersökningsmedel eller ha deltagit i en undersökningsprövning under de senaste 4 veckorna
• Deltagarna kanske inte har haft tidigare användning av PARP-hämmare; patienter kanske inte har fått tidigare behandling som påverkar VEGF-vägen inklusive men inte begränsat till talidomid, bevacizumab, sunitinib eller sorafenib
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib, cediranib eller bevacizumab
• Deltagarna kanske inte har några tecken på pågående otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierat som ett systoliskt blodtryck [BP] på > 140 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck på > 90 mmHg); patienter med högt blodtryck får inte vara på mer än tre blodtryckssänkande läkemedel för att hantera sitt blodtryck (läkemedel som kombinerar två blodtryckssänkande medel till ett betraktas som två läkemedel); Det rekommenderas starkt att patienter som behöver tre blodtryckssänkande läkemedel för baslinjebehandling av redan existerande hypertoni aktivt följs av en kardiolog eller blodtrycksspecialist för hantering av blodtrycket under protokollet.
• Deltagarna kanske inte har haft någon tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• Deltagarna kanske inte har haft bukfistel eller gastrointestinala perforationer under de senaste 6 månaderna
• Deltagarna kanske inte har haft en historia av intraabdominal abscess under de senaste 6 månaderna
• Patienter kanske inte har en känd eller bekräftad historia av pneumonit
• Deltagarna kanske inte har aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion eller tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader innan studieläkemedel påbörjas
• Deltagare kanske inte är beroende av IV-hydrering eller total parenteral nutrition (TPN)
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi

• Deltagare med någon samtidig eller tidigare invasiv malignitet är inte berättigade med följande undantag:

  • Behandlad basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden
  • Karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen
  • Tidigare cancer behandlad med kurativ avsikt utan tecken på återkommande sjukdom 3 år efter diagnos och bedömd av utredaren ha låg risk för återfall

• Deltagare med något av följande:

  • Anamnes med hjärtinfarkt inom sex månader
  • Instabil angina
  • Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 6 månader
  • New York Heart Association grad II eller högre hjärtsvikt
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, historia av aortadissektion)
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
• Om hjärtfunktionsbedömning är kliniskt indicerad eller utförd: deltagare kommer inte att vara berättigade om vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) är mindre än normalt enligt institutionella riktlinjer, eller < 55 %, om tröskeln för normal inte på annat sätt specificeras av institutionella riktlinjer
• Deltagarna kanske inte har korrigerat QT (QTc) > 470 msek eller familjehistoria med långt QT-syndrom
• Deltagarna får inte ha ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av cediranib; förväntan om behov av större kirurgiska ingrepp under studiens gång utesluter också patienter från studien
• Deltagarna bör inte ha någon okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men begränsad till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Deltagare som får någon medicin eller substans som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller måttliga hämmare av CYP3A4 är inte berättigade; studiegruppen bör kontrollera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användning av; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt; dihydropyridin-kalciumkanalblockerare är tillåtna för hantering av hypertoni; patientläkemedelsinformation och plånbokskort ska tillhandahållas patienterna
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cediranib och olaparib-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cediranib och olaparib bör amning avbrytas om mamman behandlas med cediranib och olaparib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cediranib och olaparib; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, farmakokinetiken (PK) och metabolismen av många växtbaserade kosttillskott är okända; samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, cannabis, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
  • Raloxifen är tillåtet för patienter som tar det för benhälsa
• Deltagarna ska inte ha tecken på koagulopati eller blödningsdiates; Terapeutisk antikoagulering för tidigare tromboemboliska händelser är tillåten