Cediranibmaleat und Olaparib im Vergleich zu Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Eindeutiger Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung bei kontrastverstärkter Computertomographie (CT) oder MRT des Gehirns gemäß den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) oder dokumentiertes rezidivierendes Glioblastom bei diagnostischer Biopsie
• Vorherige Therapie mit mindestens Strahlentherapie und Temozolomid
• Muss 12 Wochen von der Strahlentherapie entfernt sein; Wenn sich die Patienten innerhalb von 12 Wochen der Strahlentherapie befinden, muss die fortschreitende Läsion außerhalb des Zielvolumens der hochdosierten Bestrahlung liegen oder ein eindeutiger Hinweis auf einen fortschreitenden Tumor auf einer Biopsieprobe vorliegen
• Nur das erste und zweite Wiederauftreten von GBM sind förderfähig
• Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von Prüfsubstanzen, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen systemischen Antitumortherapien; Die Studienbehandlung kann einen Tag nach Absetzen des optune-Geräts beginnen
• Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie
• Bereitschaft zur Freigabe archivierter Gewebeproben für Forschungszwecke, sofern vorhanden
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 60
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin sollte die institutionelle Obergrenze der normalen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 nicht überschreiten m^2
• Protein im Urin: Kreatinin (UPC)-Verhältnis < 1 oder Urinteststreifen bei Proteinurie = < 2+ (Hinweis: Wenn das UPC-Verhältnis >= 1,0 ist, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden, die einen Proteingehalt von < 1 g aufweisen muss in 24 Stunden)
• CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
• Die Kortikosteroid-Dosis muss mindestens 5 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan stabil sein oder abnehmen
• Die Wirkungen von Olaparib und Cediranib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; weibliche Probanden müssen entweder nicht reproduktionsfähig sein, nicht stillen oder innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen, der vor der Behandlung am Tag 1 bestätigt wurde; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Olaparib + Cediranib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Teilnehmer sollten in den letzten 4 Wochen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten oder an einer Untersuchungsstudie teilgenommen haben
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise zuvor keine PARP-Hemmer verwendet; Patienten haben möglicherweise keine vorherige Behandlung erhalten, die den VEGF-Signalweg beeinflusst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thalidomid, Bevacizumab, Sunitinib oder Sorafenib
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib, Cediranib oder Bevacizumab zurückzuführen sind
• Die Teilnehmer dürfen keine Anzeichen einer anhaltenden, unzureichend kontrollierten Hypertonie haben (definiert als ein systolischer Blutdruck [BD] von > 140 mmHg oder ein diastolischer BD von > 90 mmHg); Patienten mit Bluthochdruck dürfen nicht mehr als drei blutdrucksenkende Medikamente zur Kontrolle ihres Blutdrucks einnehmen (Medikamente, die zwei blutdrucksenkende Mittel zu einem kombinieren, gelten als zwei Medikamente); Es wird dringend empfohlen, dass Patienten, die drei blutdrucksenkende Medikamente für die Basisbehandlung einer vorbestehenden Hypertonie benötigen, während des Protokolls aktiv von einem Kardiologen oder Blutdruckspezialisten zur Behandlung des Blutdrucks überwacht werden
• Die Teilnehmer dürfen in der Vorgeschichte keine hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie gehabt haben
• Die Teilnehmer hatten in den letzten 6 Monaten möglicherweise keine Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte
• Die Teilnehmer hatten in den letzten 6 Monaten möglicherweise keinen intraabdominellen Abszess in der Vorgeschichte
• Die Patienten haben möglicherweise keine bekannte oder bestätigte Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Die Teilnehmer haben möglicherweise keine aktuellen Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses oder Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Die Teilnehmer sind möglicherweise nicht von IV-Hydratation oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) abhängig.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie

• Teilnehmer mit gleichzeitigen oder früheren invasiven Malignomen sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:

  • Behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium
  • Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses
  • Früherer Krebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung 3 Jahre nach der Diagnose und vom Prüfarzt als mit geringem Rezidivrisiko beurteilt

• Teilnehmer mit einem der folgenden:

  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten
  • Instabile Angina pectoris
  • Geschichte des zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten
  • Grad II oder höher der kongestiven Herzinsuffizienz der New York Heart Association
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Geschichte der Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
• Wenn eine Beurteilung der Herzfunktion klinisch indiziert ist oder durchgeführt wird: Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß den institutionellen Richtlinien geringer als normal ist oder < 55 %, wenn der Schwellenwert für normal nicht anderweitig durch die institutionellen Richtlinien festgelegt ist
• Die Teilnehmer haben möglicherweise kein korrigiertes QT (QTc) > 470 ms oder in der Familienanamnese ein langes QT-Syndrom
• Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib keinem größeren chirurgischen Eingriff, keiner offenen Biopsie oder signifikanten traumatischen Verletzung unterziehen; die Erwartung der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie schließt Patienten ebenfalls aus der Studie aus
• Die Teilnehmer sollten keine unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen haben, einschließlich, aber beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; das Studienteam sollte eine häufig aktualisierte medizinische Referenz auf eine Liste von Arzneimitteln prüfen, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen; Den Patienten sollten Handzettel mit Arzneimittelinformationen und eine Brieftaschenkarte zur Verfügung gestellt werden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cediranib und Olaparib Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; da nach der Behandlung der Mutter mit Cediranib und Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cediranib und Olaparib behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cediranib und Olaparib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Weil die Zusammensetzung, Pharmakokinetik (PK) und der Metabolismus vieler pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel unbekannt sind; die gleichzeitige Einnahme aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel während der Studie ist verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cannabis, Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)
  • Raloxifen ist für Patienten erlaubt, die es für die Knochengesundheit einnehmen
• Die Teilnehmer sollten keine Anzeichen einer Koagulopathie oder Blutungsdiathese haben; Eine therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist zulässig