马来酸西地尼布和奥拉帕尼与贝伐珠单抗在治疗复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效比较

纳入标准：

• 根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准定义的对比增强脑计算机断层扫描 (CT) 或 MRI 有明确的进展性疾病证据，或已记录诊断性活检复发性胶质母细胞瘤
• 以前至少接受过放疗和替莫唑胺治疗
• 必须距离放疗 12 周；如果患者在放疗后 12 周内，则进展性病灶必须在高剂量辐射靶区之外，或者在活检标本上有明确的进展性肿瘤证据
• 只有第一次和第二次复发的 GBM 符合条件
• 从预定的研究治疗计划开始，必须经过以下时间段：研究药物的 5 个半衰期，细胞毒性治疗的 4 周（替莫唑胺的 23 天和亚硝基脲的 6 周除外），抗体的 6 周，或 4其他全身性抗肿瘤治疗数周（或 5 个半衰期，以较短者为准）；研究治疗可能会在停用 optune 设备一天后开始
• 必须解决所有与先前治疗（化疗、放疗和/或手术）相关的 1 级以上的不良事件，脱发除外
• 愿意为研究目的发布档案组织样本（如果有）
• Karnofsky 性能状态 >= 60
• 至少3个月的预期寿命
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 10.0 g/dL 并且在进入/随机分组前 28 天内没有输血
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 肌酐不应超过正常或肌酐清除率的机构上限 >= 60 mL/min/1.73 米^2
• 尿蛋白：肌酐 (UPC) 比率 < 1 或蛋白尿的尿液试纸 =< 2+（注意：如果 UPC 比率 >= 1.0，则应进行 24 小时尿液收集，这必须证明 =< 1 g 蛋白质24 小时内）
• 研究药物开始前 14 天内的 CT 或 MRI 检查
• 皮质类固醇剂量必须在基线 MRI 扫描前至少 5 天保持稳定或减少
• 奥拉帕尼和西地尼布对人类胎儿发育的影响尚不清楚；女性受试者必须是无生育能力，不是母乳喂养，或者必须在研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在第 1 天治疗前得到确认；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及奥拉帕尼 + 西地尼布给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 参与者不应在过去 4 周内接受过任何其他研究药物，也未参加过研究性试验
• 参与者之前可能没有使用过 PARP 抑制剂；患者之前可能没有接受过影响 VEGF 通路的治疗，包括但不限于沙利度胺、贝伐珠单抗、舒尼替尼或索拉非尼
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与奥拉帕尼、西地尼布​​或贝伐珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 参与者可能没有任何证据表明高血压持续控制不当（定义为收缩压 [BP] > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）；高血压患者不得服用超过三种抗高血压药物来控制血压（将两种抗高血压药物合二为一的药物被视为两种药物）；强烈建议需要三种抗高血压药物来对原有高血压进行基线管理的患者在接受方案时由心脏病专家或血压专家积极随访以管理血压
• 参与者可能没有任何高血压危象或高血压脑病的病史
• 参与者在过去 6 个月内可能没有腹瘘或胃肠道穿孔病史
• 参与者在过去 6 个月内可能没有腹腔内脓肿病史
• 患者可能没有已知或确诊的肺炎病史
• 在开始研究药物之前的 3 个月内，参与者可能没有肠梗阻的当前体征和/或症状或肠梗阻的体征和/或症状
• 参与者可能不依赖静脉补液或全肠外营养 (TPN)
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病患者

• 患有任何伴随或既往侵袭性恶性肿瘤的参与者不符合资格，但以下情况除外：

  • 已治疗的局限期皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
  • 乳房或子宫颈原位癌
  • 先前以治愈为目的治疗的癌症，诊断后 3 年没有复发疾病的证据，并且由研究者判断为低复发风险

• 具有以下任何一项的参加者：

  • 六个月内有心肌梗塞病史
  • 不稳定型心绞痛
  • 6个月内有脑血管意外（CVA）史
  • 纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
  • 严重的血管疾病（例如 主动脉瘤、主动脉夹层史）
  • 有临床意义的外周血管疾病
• 如果有临床指征或进行心脏功能评估：如果左心室射血分数 (LVEF) 低于机构指南的正常值，或 < 55%，如果机构指南未另行指定正常阈值，则参与者将不合格
• 参与者可能没有纠正 QT (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史
• 在开始西地尼布之前的 28 天内，参与者可能没有进行过大手术、开放式活检或重大外伤；预计在研究过程中需要进行大手术也将患者排除在试验之外
• 参与者不应患有任何无法控制的并发疾病，包括但限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂或 CYP3A4 中度抑制剂的药物或物质的参与者不符合资格；研究小组应检查经常更新的医学参考资料，以获取应避免或尽量减少使用的药物清单；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品；二氢吡啶类钙通道阻滞剂可用于治疗高血压；应向患者提供患者药物信息讲义和钱包卡
• 孕妇被排除在本研究之外，因为西地尼布和奥拉帕尼药物具有潜在的致畸或流产作用；因为继发于用西地尼布和奥拉帕尼治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受西地尼布和奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为西地尼布和奥拉帕尼可能存在药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究

• 当前使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 因为许多草药补充剂的成分、药代动力学 (PK) 和新陈代谢是未知的；研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于大麻、圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
  • 雷洛昔芬允许用于骨骼健康的患者
• 参与者不应有凝血障碍或出血素质的证据；允许对既往血栓栓塞事件进行治疗性抗凝