Cediranib maleato e olaparib rispetto a bevacizumab nel trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• Evidenza inequivocabile di malattia progressiva alla tomografia computerizzata cerebrale (TC) o RM con mezzo di contrasto come definito dai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) o hanno documentato recidiva di glioblastoma alla biopsia diagnostica
• Precedente terapia con almeno radioterapia e temozolomide
• Devono essere trascorse 12 settimane dalla radioterapia; se i pazienti si trovano entro 12 settimane dalla radioterapia, allora la lesione progressiva deve essere al di fuori del volume target di radiazioni ad alta dose o avere evidenza inequivocabile di tumore progressivo su un campione bioptico
• Sono ammissibili solo la prima e la seconda ricorrenza di GBM
• Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite dagli agenti sperimentali, 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per la temozolomide e 6 settimane dalle nitrosouree), 6 settimane dagli anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali sistemiche; il trattamento in studio può iniziare un giorno dopo l'interruzione del dispositivo optune
• Tutti gli eventi avversi di grado > 1 correlati a precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti, ad eccezione dell'alopecia
• Disponibilità a rilasciare campioni di tessuto d'archivio per scopi di ricerca, se disponibili
• Karnofsky performance status >= 60
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso/randomizzazione
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• La creatinina non deve superare il limite superiore istituzionale della clearance della creatinina normale OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Proteine ​​urinarie: rapporto creatinina (UPC) < 1 o dipstick urinario per proteinuria =< 2+ (nota: se il rapporto UPC è >= 1,0 deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore e questo deve dimostrare =< 1 g di proteine tra 24 ore)
• TC o RM entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• La dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione MRI di base
• Gli effetti di olaparib e cediranib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; i soggetti di sesso femminile devono essere in età non riproduttiva, non in allattamento o devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di olaparib + cediranib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I partecipanti non dovrebbero aver ricevuto altri agenti sperimentali né aver partecipato a uno studio sperimentale nelle ultime 4 settimane
• I partecipanti potrebbero non aver avuto un uso precedente di inibitori di PARP; i pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente che influisca sulla via del VEGF, inclusi, a titolo esemplificativo, talidomide, bevacizumab, sunitinib o sorafenib
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, cediranib o bevacizumab
• I partecipanti potrebbero non avere alcuna evidenza di ipertensione in corso non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg); i pazienti con ipertensione non possono assumere più di tre farmaci antipertensivi per la gestione della loro pressione arteriosa (i farmaci che combinano due antipertensivi in ​​uno sono considerati come due farmaci); è fortemente raccomandato che i pazienti che necessitano di tre farmaci antipertensivi per la gestione basale dell'ipertensione preesistente siano seguiti attivamente da un cardiologo o da uno specialista della pressione arteriosa per la gestione della pressione arteriosa durante il protocollo
• I partecipanti potrebbero non aver avuto precedenti di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• I partecipanti potrebbero non aver avuto una storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale negli ultimi 6 mesi
• I partecipanti potrebbero non aver avuto una storia di ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi
• I pazienti potrebbero non avere una storia nota o confermata di polmonite
• I partecipanti potrebbero non avere segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale o segni e/o sintomi di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio dei farmaci oggetto dello studio
• I partecipanti potrebbero non avere una dipendenza dall'idratazione IV o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta

• I partecipanti con qualsiasi tumore maligno invasivo concomitante o precedente non sono ammissibili con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose trattato in stadio limitato della pelle
  • Carcinoma in situ della mammella o della cervice
  • Precedente cancro trattato con intento curativo senza evidenza di malattia ricorrente 3 anni dopo la diagnosi e giudicato dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva

• Partecipanti con uno dei seguenti:

  • Storia di infarto del miocardio entro sei mesi
  • Angina instabile
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Se la valutazione della funzione cardiaca è clinicamente indicata o eseguita: i partecipanti non saranno idonei se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è inferiore al normale secondo le linee guida istituzionali o <55%, se la soglia per la normalità non è altrimenti specificata dalle linee guida istituzionali
• I partecipanti potrebbero non avere un QT corretto (QTc) > 470 msec o una storia familiare di sindrome del QT lungo
• I partecipanti potrebbero non sottoporsi a una procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib; l'anticipazione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio esclude anche i pazienti dallo studio
• I partecipanti non devono avere alcuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma limitatamente a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 o moderati inibitori del CYP3A4 non sono idonei; il team dello studio dovrebbe controllare un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione; l'opuscolo informativo sui farmaci per i pazienti e la scheda portafoglio devono essere forniti ai pazienti
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cediranib e olaparib agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cediranib e olaparib l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cediranib e olaparib; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cediranib e olaparib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la farmacocinetica (PK) e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti; durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, cannabis, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • Il raloxifene è consentito ai pazienti che lo assumono per la salute delle ossa
• I partecipanti non devono avere evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica; è consentita la terapia anticoagulante per precedenti eventi tromboembolici