En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, PK og effektivitet af HS-10296 hos patienter med NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser. Hvis en patient afslår at deltage i nogen frivillig udforskende forskning og/eller genetisk komponent i undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordele for patienten, og han/hun vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.
2. Alder mindst 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftelsesdiagnose af NSCLC.
4. Radiologisk dokumentation af sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI, fx gefitinib eller erlotinib. Derudover kan andre terapilinjer være blevet givet. Alle patienter skal have dokumenteret radiologisk progression på den sidst administrerede behandling, før de tilmeldes undersøgelsen.

5. Patienter skal opfylde et af følgende:

   • Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed (inklusive G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) ELLER skal have oplevet klinisk fordel af EGFR TKI i henhold til Jackman-kriterierne (efterfulgt af systemisk objektiv progression (efterfulgt af systemisk objektiv progression) RECIST eller Verdenssundhedsorganisationen [WHO]), mens de er i kontinuerlig behandling med en EGFR TKI.

6. For dosisudvidelses- og forlængelseskohorter skal patienter også have bekræftelse af tumor T790M+ mutationsstatus fra en biopsiprøve taget efter sygdomsprogression på det seneste behandlingsregime med en EGFR TKI.

   Inden indrejsen skal der indhentes et resultat fra den centrale analyse af patientens T790M mutationsstatus.

7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus lig med 0-1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger.
8. Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, som ikke er blevet valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, og som kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm ) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er velegnet til nøjagtigt gentagne målinger.

9. Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge passende præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen, bør ikke amme på screeningstidspunktet, under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen, og de skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis den er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

   • Postmenopausal defineret som alder over 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for laboratoriet.
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
10. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer).

11. For den dosisudvidelsesparrede biopsikohorte:

    • Tilstedeværelse af mindst 1 ikke-mållæsion egnet til flere biopsier under behandling.
12. For optagelse i valgfri genetisk forskning skal patienten give et skriftligt informeret samtykke til genetisk forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   • En EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib eller osimertinib) inden for 8 dage eller ca. 5 gange halveringstiden af ​​det specifikke lægemiddel, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (Hvis der ikke er fundet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af planlægning eller farmakokinetiske egenskaber, skal en alternativ passende udvaskningstid baseret på kendt varighed og tid til reversibilitet af lægemiddelrelaterede bivirkninger aftales af Hansoh og investigator).
   • Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller anticancerlægemidler til fremskreden NSCLC anvendt til et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Tidligere ubehandlede NSCLC-patienter. For at være berettiget til denne undersøgelse skal patienter have modtaget og udviklet sig med EGFR TKI-behandling.
3. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE), grad 1, på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
4. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
5. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget ELLER som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, såsom aktiv infektion (f.eks. hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus [HIV]). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

6. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek. opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion.
   • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.).
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet.
7. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

8. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal < 1,5 x 109/L.
   • Blodpladeantal < 100 x 109/L.
   • Hæmoglobin < 90 g/L (< 9 g/dL).
   • Alaninaminotransferase > 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
   • Aspartataminotransferase > 2,5 gange ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
   • Total bilirubin > 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
   • Kreatinin > 1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft - Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN.
9. Refraktær kvalme, opkastning eller kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge undersøgelsesmedicinen eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af HS-10296.
10. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10296 eller over for et lægemiddel med en lignende kemisk struktur eller klasse som HS-10296.
11. Kvinder, der ammer.
12. Involvering i studieplanlægning og -gennemførelse (dvs. Hansoh-personale eller personale på studiestedet).
13. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
14. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.

15. Følgende betragtes som kriterier for udelukkelse fra den sonderende genetiske forskning:

    • Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
    • Ikke-leukocyt-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling.