Uno studio per valutare la sicurezza, la PK e l'efficacia di HS-10296 nei pazienti con NSCLC

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio. Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi ricerca esplorativa volontaria e/o componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio.
2. Età almeno 18 anni.
3. Diagnosi di conferma istologica o citologica di NSCLC.
4. Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI dell'EGFR, ad esempio gefitinib o erlotinib. Inoltre, potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia. Tutti i pazienti devono aver documentato la progressione radiologica dell'ultimo trattamento somministrato, prima dell'arruolamento nello studio.

5. I pazienti devono soddisfare una delle seguenti condizioni:

   • Conferma che il tumore ospita una mutazione dell'EGFR nota per essere associata alla sensibilità al TKI dell'EGFR (inclusa G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q) OPPURE deve aver sperimentato un beneficio clinico dal TKI dell'EGFR, secondo i criteri di Jackman (seguita dalla progressione oggettiva sistemica ( RECIST o Organizzazione mondiale della sanità [OMS]) durante il trattamento continuo con un TKI dell'EGFR.

6. Per le coorti di espansione ed estensione della dose, i pazienti devono anche avere la conferma dello stato della mutazione del tumore T790M+ da un campione bioptico prelevato dopo la progressione della malattia con il regime di trattamento più recente con un TKI dell'EGFR.

   Prima dell'ingresso, è necessario ottenere un risultato dall'analisi centrale dello stato della mutazione T790M del paziente.

7. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pari a 0-1 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
8. Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata, che non è stata scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio e che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto ≥ 15 mm ) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI), che è adatta per misurazioni accuratamente ripetute.

9. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio, non devono allattare al seno al momento dello screening, durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio di dosaggio se potenzialmente fertile o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo screening:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per il laboratorio.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube.
10. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera (cioè i preservativi).

11. Per la coorte di biopsia accoppiata con espansione della dose:

    • Presenza di almeno 1 lesione non bersaglio adatta a biopsie multiple durante il trattamento.
12. Per l'inclusione nella ricerca genetica facoltativa, il paziente deve fornire un consenso informato scritto per la ricerca genetica.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Un TKI dell'EGFR (ad es. erlotinib, gefitinib o osimertinib) entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita del farmaco specifico, a seconda di quale sia più lunga, della prima dose del trattamento in studio. (Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa della programmazione o delle proprietà farmacocinetiche, Hansoh e lo sperimentatore devono concordare un tempo di lavaggio alternativo appropriato basato sulla durata nota e sul tempo di reversibilità degli eventi avversi correlati al farmaco).
   • Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o farmaci antitumorali per NSCLC avanzato utilizzati per un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
   • Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che deve essere completato entro 4 settimane della prima dose del trattamento in studio.
2. Pazienti con NSCLC precedentemente non trattati. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti devono aver ricevuto e progredito la terapia TKI con EGFR.
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grado 1, al momento dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione di alopecia e Grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
4. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio OPPURE che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo come l'infezione attiva (ad es. epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana [HIV]). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec).
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
7. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

8. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L.
   • Conta piastrinica < 100 x 109/L.
   • Emoglobina < 90 g/L (< 9 g/dL).
   • Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
   • Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
   • Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   • Creatinina > 1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft - Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
9. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di HS-10296.
10. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di HS-10296 o a un farmaco con struttura chimica o classe simile a HS-10296.
11. Donne che allattano.
12. Coinvolgimento nella pianificazione e nella condotta dello studio (ad esempio, personale Hansoh o personale presso il sito di studio).
13. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
14. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.

15. Sono considerati criteri di esclusione dalla ricerca genetica esplorativa:

    • Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
    • Trasfusione di sangue intero depleto di leucociti non leucocitari entro 120 giorni dalla data di raccolta del campione genetico.