Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK und Wirksamkeit von HS-10296 bei Patienten mit NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen. Lehnt ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschung und/oder genetischen Komponente der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste und er/sie wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.
2. Alter mindestens 18 Jahre.
3. Histologische oder zytologische Bestätigungsdiagnose von NSCLC.
4. Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. B. Gefitinib oder Erlotinib. Darüber hinaus können andere Therapielinien gegeben worden sein. Alle Patienten müssen vor Aufnahme in die Studie eine dokumentierte radiologische Progression bei der letzten verabreichten Behandlung aufweisen.

5. Patienten müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   • Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q) ODER klinischer Nutzen von EGFR-TKI gemäß den Jackman-Kriterien (gefolgt von systemischer objektiver Progression) RECIST oder Weltgesundheitsorganisation [WHO]) während einer kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI.

6. Für die Dosiserweiterungs- und Verlängerungskohorten müssen die Patienten auch eine Bestätigung des T790M+-Mutationsstatus des Tumors aus einer Biopsieprobe haben, die nach Fortschreiten der Krankheit unter dem letzten Behandlungsschema mit einem EGFR-TKI entnommen wurde.

   Vor der Einreise muss ein Ergebnis der zentralen Analyse des T790M-Mutationsstatus des Patienten eingeholt werden.

7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gleich 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
8. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, die während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen ) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die für wiederholgenaue Messungen geeignet ist.

9. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und bis 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen und müssen vor Beginn einen negativen Schwangerschaftstest haben Dosierung, wenn im gebärfähigen Alter oder muss nachweislich nicht gebärfähig sein, indem 1 der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

   • Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind, nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen und mit Spiegeln des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich Das Labor.
   • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht durch Tubenligatur.
10. Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden.

11. Für die gepaarte Biopsie-Kohorte mit Dosiserweiterung:

    • Vorhandensein von mindestens 1 Nicht-Zielläsion, die für mehrere Biopsien während der Behandlung geeignet ist.
12. Für die Aufnahme in die fakultative genetische Forschung muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung zur genetischen Forschung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Ein EGFR-TKI (z. B. Erlotinib, Gefitinib oder Osimertinib) innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit des spezifischen Medikaments, je nachdem, was länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments. (Falls aufgrund der Planung oder der PK-Eigenschaften keine ausreichende Wash-out-Zeit eingetreten ist, muss eine alternative angemessene Wash-out-Zeit basierend auf der bekannten Dauer und Zeit bis zur Reversibilität arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse zwischen Hansoh und dem Prüfarzt vereinbart werden).
   • Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen oder Krebsmedikamente für fortgeschrittenes NSCLC, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung für ein früheres Behandlungsschema oder eine klinische Studie verwendet wurden.
   • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Zuvor unbehandelte NSCLC-Patienten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen die Patienten eine EGFR-TKI-Therapie erhalten und Fortschritte erzielt haben.
3. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grad 1, zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
4. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erforderlich.
5. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert machen, an der Studie teilzunehmen ODER die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, wie z. B. eine aktive Infektion (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus [HIV]). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

6. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des Screening-Klinik-EKG-Geräts und der Formel von Fridericia zur QT-Intervall-Korrektur.
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern.
7. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l.
   • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l.
   • Hämoglobin < 90 g/l (< 9 g/dl).
   • Alanin-Aminotransferase > 2,5-facher oberer Normwert (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-facher ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   • Gesamtbilirubin > 1,5-mal der ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-mal der ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   • Kreatinin > 1,5-facher ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
9. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, die Studienmedikation zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption von HS-10296 ausschließen würde.
10. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von HS-10296 oder gegen ein Medikament mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie HS-10296.
11. Frauen, die stillen.
12. Beteiligung an der Studienplanung und -durchführung (d. h. Mitarbeiter von Hansoh oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
13. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
14. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertung beeinträchtigen würde.

15. Als Ausschlusskriterien aus der explorativen genetischen Forschung gelten:

    • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
    • Nicht-Leukozyten Leukozyten-depletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.