Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i skuteczność HS-10296 u pacjentów z NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, pobieraniem próbek i analizami. Jeśli pacjent odmówi udziału w jakimkolwiek dobrowolnym eksploracyjnym badaniu i/lub genetycznym składniku badania, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta i nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.
2. Wiek co najmniej 18 lat.
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania NSCLC.
4. Dokumentacja radiologiczna progresji choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia TKI EGFR, np. gefitynibem lub erlotynibem. Ponadto mogły zostać podane inne linie terapii. Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję radiologiczną podczas ostatniego zastosowanego leczenia.

5. Pacjenci muszą spełnić jeden z następujących warunków:

   • Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością na TKI EGFR (w tym G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q) LUB musi wystąpić kliniczna korzyść z TKI EGFR, zgodnie z kryteriami Jackmana (po których następuje systemowa obiektywna progresja ( RECIST lub Światowa Organizacja Zdrowia [WHO]) podczas ciągłego leczenia TKI EGFR.

6. W przypadku kohort z rozszerzeniem dawki i rozszerzeniem pacjenci muszą również mieć potwierdzenie statusu mutacji T790M+ w guzie z próbki biopsyjnej pobranej po progresji choroby w ramach ostatniego schematu leczenia za pomocą TKI EGFR.

   Przed wpisem należy uzyskać wynik z centralnej analizy statusu mutacji T790M pacjenta.

7. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) równy 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
8. Co najmniej 1 zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, która nie została wybrana do biopsji podczas okresu badania przesiewowego i którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm ) z tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która jest odpowiednia do dokładnie powtarzanych pomiarów.

9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez cały czas badania, nie powinny karmić piersią w czasie badania przesiewowego, w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu badania, a przed rozpoczęciem badania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego. dawkowania, jeśli jest w stanie zajść w ciążę lub musi mieć dowód na to, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

   • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) były w zakresie pomenopauzalnym. laboratorium.
   • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie przez podwiązanie jajowodów.
10. Mężczyźni powinni być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw).

11. Dla kohorty biopsyjnej z rozszerzeniem dawki:

    • Obecność co najmniej 1 zmiany niedocelowej nadającej się do wielokrotnych biopsji podczas leczenia.
12. W celu włączenia do opcjonalnych badań genetycznych pacjent musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na badania genetyczne.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • TKI EGFR (np. erlotynib, gefitynib lub ozymertynib) w ciągu 8 dni lub około 5-krotności okresu półtrwania określonego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, pierwszej dawki badanego leku. (Jeżeli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, Hansoh i Badacz muszą uzgodnić alternatywny odpowiedni czas wypłukiwania w oparciu o znany czas trwania i czas do odwrócenia zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem).
   • Jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, badane środki lub leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu zaawansowanego NSCLC stosowane w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
   • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   • Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które należy zakończyć w ciągu 4 tygodni pierwszej dawki badanego leku.
2. Wcześniej nieleczeni pacjenci z NSCLC. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą otrzymać i uzyskać progresję terapii TKI EGFR.
3. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), stopnia 1., w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2., związanej z wcześniejszą terapią platyną.
4. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu LUB zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, takie jak czynna infekcja (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

6. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT.
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms).
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. w celu wydłużenia odstępu QT.
7. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

8. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 109/l.
   • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l.
   • Hemoglobina < 90 g/l (< 9 g/dl).
   • Aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
   • Aminotransferaza asparaginianowa > 2,5 razy GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
   • Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub > 3-krotność GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby.
   • kreatynina > 1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
9. Oporne nudności, wymioty lub przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia badanego leku lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie HS-10296.
10. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik HS-10296 lub na lek o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do HS-10296.
11. Kobiety karmiące piersią.
12. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badań (tj. personel Hansoh lub personel ośrodka badawczego).
13. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
14. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę badania.

15. Za kryteria wykluczenia z eksploracyjnych badań genetycznych uważa się:

    • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
    • Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów zubożonej w leukocyty w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej.