Um estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e eficácia do HS-10296 em pacientes com NSCLC

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises. Se um paciente se recusar a participar de qualquer pesquisa exploratória voluntária e/ou componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo.
2. Idade de pelo menos 18 anos.
3. Diagnóstico de confirmação histológica ou citológica de NSCLC.
4. Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por exemplo, gefitinib ou erlotinib. Além disso, outras linhas de terapia podem ter sido dadas. Todos os pacientes devem ter progressão radiológica documentada no último tratamento administrado, antes de serem incluídos no estudo.

5. Os pacientes devem cumprir um dos seguintes:

   • Confirmação de que o tumor abriga uma mutação do EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade do EGFR TKI (incluindo G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) OU deve ter experimentado benefício clínico do EGFR TKI, de acordo com os critérios de Jackman (seguido por progressão sistêmica objetiva ( RECIST ou Organização Mundial da Saúde [OMS]) durante o tratamento contínuo com um EGFR TKI.

6. Para as coortes de expansão e extensão da dose, os pacientes também devem ter a confirmação do status da mutação tumoral T790M+ de uma amostra de biópsia coletada após a progressão da doença no regime de tratamento mais recente com um EGFR TKI.

   Antes da entrada, um resultado da análise central do status da mutação T790M do paciente deve ser obtido.

7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) igual a 0-1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas.
8. Pelo menos 1 lesão que não foi irradiada anteriormente, que não foi escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo e que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm ) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), que é adequada para medições repetidas com precisão.

9. As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo, não devem estar amamentando no momento da triagem, durante o estudo e até 3 meses após a conclusão do estudo, e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início do a dosagem se de potencial para engravidar ou deve ter evidência de potencial para não engravidar preenchendo 1 dos seguintes critérios na triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais, após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o laboratório.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura.
10. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos).

11. Para a coorte de biópsia pareada de expansão de dose:

    • Presença de pelo menos 1 lesão não-alvo adequada para múltiplas biópsias durante o tratamento.
12. Para inclusão em pesquisa genética opcional, o paciente deve fornecer um consentimento informado por escrito para pesquisa genética.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Um EGFR TKI (por exemplo, erlotinib, gefitinib ou osimertinib) dentro de 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida do medicamento específico, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo. (Se não ocorreu tempo suficiente de wash-out devido ao agendamento ou propriedades farmacocinéticas, um tempo de wash-out alternativo apropriado com base na duração conhecida e no tempo de reversibilidade de eventos adversos relacionados ao medicamento deve ser acordado entre Hansoh e o investigador).
   • Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou drogas anticancerígenas para NSCLC avançado usado para um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
   • Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
2. Pacientes com NSCLC não tratados anteriormente. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ter recebido e progredido na terapia EGFR TKI.
3. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE), Grau 1, no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e Grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
4. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
5. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do paciente no estudo OU que prejudicaria a conformidade com o protocolo, como infecção ativa (por exemplo, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana [HIV]). A triagem para condições crônicas não é necessária.

6. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica Screening e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT.
7. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

8. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L.
   • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L.
   • Hemoglobina < 90 g/L (< 9 g/dL).
   • Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
   • Aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
   • Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 vezes o LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
   • Creatinina > 1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft - Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN.
9. Náuseas refratárias, vômitos ou doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir a medicação do estudo ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de HS-10296.
10. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do HS-10296 ou a um medicamento com estrutura ou classe química semelhante ao HS-10296.
11. Mulheres que estão amamentando.
12. Envolvimento no planejamento e condução do estudo (ou seja, equipe do Hansoh ou equipe no local do estudo).
13. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
14. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.

15. São considerados critérios de exclusão da pesquisa genética exploratória:

    • Transplante de medula óssea alogênico prévio.
    • Transfusão de sangue total com depleção de leucócitos não leucocitários no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.