Bromocriptin til patienter med skizofreni og nedsat glukosetolerance

Baggrund: APD'er er blandt de mest udbredte lægemidler til psykotiske, humør- og angstlidelser, herunder skizofreni, bipolar lidelse og svær depressiv lidelse. Mange APD'er, som i øjeblikket er tilgængelige i USA, især andengenerations APD'er, er i varierende grad blevet forbundet med betydelige dysmetaboliske bivirkninger, herunder insulinresistens (IR), nedsat glukosetolerance (IGT), hypertension, abdominal fedme og dyslipidæmi. Faktisk udvikler 32 % af patienterne, der tager olanzapin, IR ud over at tage på mindst 15 % af deres baseline kropsvægt. Disse ændringer øger væsentligt risikoen for at udvikle T2D og hjerte-kar-sygdomme (CVD). Faktisk er prævalensen af ​​metabolisk dysfunktion hos APD-behandlede patienter mere end det dobbelte af den generelle befolkning og fører til dårligere langsigtede resultater.

Det mest bekymrende er måske, at APD-behandlede personer med skizofreni har en 15-20-årig reduktion i forventet levetid sammenlignet med den generelle befolkning, hvor APD-induceret IR er en væsentlig bidragyder til denne tidlige dødelighed. Forebyggelse af APD-induceret metabolisk dysfunktion kan således have en betydelig indvirkning på morbiditet og dødelighed. I øjeblikket er der ingen konsekvent effektiv måde at forhindre APD-associeret metabolisk dysfunktion og reducere risikoen for T2D.

De fleste undersøgelser, der forsøger at belyse den underliggende årsag til APD-induceret metabolisk dysfunktion, har fokuseret på regioner i centralnervesystemet (CNS), der er forbundet med metabolisk kontrol (dvs. hypothalamus), fordi disse lægemidler primært bruges til at behandle neuropsykiatriske symptomer i CNS. Som følge heraf er talrige neurotransmitter- og neuropeptidsystemer i hjernen, herunder dopamin og serotonin, blevet impliceret i udviklingen af ​​APD-inducerede metaboliske bivirkninger.

Begrundelse: Bromocriptin er en dopamin D2/D3-receptor og serotonin 5-HT2C-receptoragonist, som undersøgelsesholdet foreslår som en potentiel behandling for APD-induceret IR. Det har modtaget FDA-godkendelse til behandling af T2D, efter at have vist sig at sænke postprandial plasmaglucose og hæmoglobin A1c (HbA1c) signifikant uden at øge insulin- eller C-peptidniveauerne. Til dato er der få undersøgelser, der bruger bromocriptin ved skizofreni. Selvom de fleste af undersøgelserne har været små, har de kumulative resultater konsekvent vist sikkerhed og fordele hos psykiatriske patienter. Bromocriptin, selv når det anvendes i høje doser, har vist sig at være sikkert hos APD-behandlede patienter på trods af teoretiske bekymringer om forværring af psykose på grund af dopaminerg receptoragonisme.

Design: Dette studie er et multicenter åbent, dosis-eskaleringspilot til at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​bromocriptin som et supplement til allerede eksisterende standard-of-care antipsykotiske lægemidler (APD) regimer i håndteringen af ​​APD-associeret svækket glukosetolerance ( IGT)/insulinresistens (IR). Tyve APD-behandlede deltagere i alderen 18 til 60 år med skizofreni, som har været psykiatrisk stabile i mindst 3 måneder og viser tegn på IR (fedme [BMI > 30 kg/m2] plus nedsat fastende glukose (100-125 mg/dL) og /eller nedsat glukosetolerance (A1c 5,7-6,4%) vil modtage bromocriptin i et åbent, fleksibelt dosisdesign. Startdosis vil være 2,5 mg, som vil blive øget til måldosis på 5 mg i uge 1, medmindre begrænset af bivirkninger. Bromocriptin vil blive givet som supplerende behandling til en deltagers nuværende APD-regime. Det ultimative mål med undersøgelsesholdet er at evaluere bromocriptins effektivitet til behandling af metaboliske forstyrrelser forbundet med APD'er, og den overordnede hypotese er, at bromocriptin vil være en veltolereret, sikker og billig måde at lindre disse metaboliske komplikationer og forebygge eller forsinke. indtræden af ​​type 2-diabetes (T2D) hos disse risikopatienter. Når det er sagt, vil denne undersøgelse være en lille, kortvarig pilot med fokus på sikkerhed og tolerabilitet.

Hovedformålene med undersøgelsen er at demonstrere sikkerhed/tolerabilitet, demonstrere gennemførlighed, give proof of concept og give en åben-label vurdering af de metaboliske og psykiatriske effekter af bromocriptin hos patienter med skizofreni behandlet med APD. Psykiatriske symptomer vil blive målt ved Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression (CGI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) og Pittsburgh Sleep Quality Indeks (PSQI). Generelle bivirkninger af bromocriptin vil blive vurderet af UKU Side Effects Scale. De ekstrapyramidale bivirkninger af APD'er vil blive overvåget via Simpson-Angus Scale og Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).