Bromokriptiini potilaille, joilla on skitsofrenia ja heikentynyt glukoositoleranssi

Tausta: APD:t ovat yleisimmin määrättyjä lääkkeitä psykoottisiin, mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöihin, mukaan lukien skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö ja vakava masennushäiriö. Monet Yhdysvalloissa tällä hetkellä saatavilla olevat APD:t, erityisesti toisen sukupolven APD:t, on yhdistetty vaihtelevassa määrin merkittäviin dysmetabolisiin sivuvaikutuksiin, mukaan lukien insuliiniresistenssi (IR), heikentynyt glukoositoleranssi (IGT), verenpainetauti, vatsan lihavuus ja dyslipidemia. Itse asiassa 32 %:lle olantsapiinia käyttävistä potilaista kehittyy IR sen lisäksi, että ne nousevat vähintään 15 % lähtötilanteesta. Nämä muutokset lisäävät merkittävästi riskiä sairastua T2D:hen ja sydän- ja verisuonitauteihin (CVD). Itse asiassa aineenvaihduntahäiriöiden esiintyvyys APD:llä hoidetuilla potilailla on yli kaksi kertaa yleiseen väestöön verrattuna ja johtaa huonompiin pitkän aikavälin tuloksiin.

Ehkä huolestuttavinta on se, että APD-hoidetuilla skitsofreniaa sairastavilla yksilöillä on 15-20 vuoden odotettavissa oleva elinikä lyhentynyt väestöön verrattuna, ja APD:n aiheuttama IR on merkittävä tekijä tähän varhaiseen kuolleisuuteen. Siten APD:n aiheuttaman aineenvaihduntahäiriön ehkäisyllä voi olla merkittävä vaikutus sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Tällä hetkellä ei ole olemassa jatkuvasti tehokasta tapaa estää APD:hen liittyvää aineenvaihduntahäiriötä ja vähentää T2D-riskiä.

Useimmat tutkimukset, jotka yrittävät selvittää APD:n aiheuttaman metabolisen toimintahäiriön perimmäistä syytä, ovat keskittyneet keskushermoston (CNS) alueisiin, jotka liittyvät aineenvaihdunnan säätelyyn (ts. hypotalamus), koska näitä lääkkeitä käytetään ensisijaisesti keskushermoston neuropsykiatristen oireiden hoitoon. Tämän seurauksena lukuisat välittäjäaine- ja neuropeptidijärjestelmät aivoissa, mukaan lukien dopamiini ja serotoniini, on liitetty APD:n aiheuttamien metabolisten sivuvaikutusten kehittymiseen.

Perustelut: Bromokriptiini on dopamiini D2/D3 -reseptori ja serotoniini 5-HT2C -reseptoriagonisti, jota tutkimusryhmä ehdottaa mahdolliseksi APD:n aiheuttaman IR:n hoitoon. Se on saanut FDA:n hyväksynnän T2D:n hoitoon, koska sen on osoitettu alentavan merkittävästi aterian jälkeistä plasman glukoosia ja hemoglobiini A1c:tä (HbA1c) nostamatta insuliini- tai C-peptiditasoja. Tähän mennessä on olemassa vain vähän tutkimuksia, joissa käytetään bromokriptiiniä skitsofrenian hoidossa. Vaikka useimmat tutkimukset ovat olleet pieniä, kumulatiiviset tulokset ovat johdonmukaisesti osoittaneet turvallisuuden ja hyödyn psykiatrisilla potilailla. Bromokriptiini, jopa suurina annoksina käytettynä, on todettu turvalliseksi APD:llä hoidetuilla potilailla huolimatta teoreettisista huolista dopaminergisen reseptorin agonismin aiheuttaman psykoosin pahenemisesta.

Suunnittelu: Tämä tutkimus on monikeskuksen avoin, annosta nostava pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida bromokriptiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä olemassa olevien tavanomaisten antipsykoottisten lääkkeiden (APD) hoito-ohjelmien lisänä APD:hen liittyvän heikentyneen glukoositoleranssin ( IGT)/insuliiniresistenssi (IR). Kaksikymmentä APD:llä hoidettua skitsofreniaa sairastavaa 18–60-vuotiasta osallistujaa, jotka ovat olleet psykiatrisesti stabiileja vähintään 3 kuukautta ja joilla on IR-merkkejä (lihavuus [BMI > 30 kg/m2] plus heikentynyt paastoglukoosi (100–125 mg/dl) ja /tai heikentynyt glukoosinsieto (A1c 5,7-6,4 %) saavat bromokriptiinia avoimessa, joustavassa annoksessa. Aloitusannos on 2,5 mg, joka nostetaan 5 mg:n tavoiteannokseen viikoittain, elleivät sivuvaikutukset rajoita. Bromokriptiiniä annetaan lisähoitona osallistujan nykyiseen APD-hoitoon. Tutkimusryhmän perimmäisenä tavoitteena on arvioida bromokriptiinin tehoa APD:hen liittyvien aineenvaihduntahäiriöiden hoidossa, ja yleinen hypoteesi on, että bromokriptiini on hyvin siedetty, turvallinen ja halpa tapa parantaa näitä metabolisia komplikaatioita ja ehkäistä tai viivyttää. tyypin 2 diabeteksen (T2D) puhkeaminen näillä riskipotilailla. Tämä tutkimus on kuitenkin pieni, lyhytkestoinen pilotti, joka keskittyy turvallisuuteen ja siedettävyyteen.

Tutkimuksen päätarkoitukset ovat turvallisuuden/siedettävyyden osoittaminen, toteutettavuus, konseptin todiste ja avoin arvio bromokriptiinin metabolisista ja psykiatrisista vaikutuksista skitsofreniapotilailla, joita hoidetaan APD:llä. Psykiatrisia oireita mitataan Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression (CGI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) ja Pittsburghin unen laatuluokitusasteikko. Indeksi (PSQI). Bromokriptiinin yleiset sivuvaikutukset arvioidaan UKU:n sivuvaikutusten asteikolla. APD:n ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia seurataan Simpson-Angus-asteikolla ja epänormaalin tahattomien liikkeiden asteikolla (AIMS).