Bromokriptin pro pacienty se schizofrenií a poruchou glukózové tolerance

Pozadí: APD patří mezi nejčastěji předepisovaná léčiva pro psychotické, náladové a úzkostné poruchy včetně schizofrenie, bipolární poruchy a velké depresivní poruchy. Mnoho APD, v současnosti dostupných ve Spojených státech, zejména APD druhé generace, bylo v různé míře spojeno s významnými dysmetabolickými vedlejšími účinky včetně inzulínové rezistence (IR), zhoršené glukózové tolerance (IGT), hypertenze, abdominální obezity a dyslipidémie. Ve skutečnosti se u 32 % pacientů užívajících olanzapin vyvine IR navíc k nárůstu alespoň 15 % jejich výchozí tělesné hmotnosti. Tyto změny podstatně zvyšují riziko rozvoje T2D a kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Ve skutečnosti je prevalence metabolické dysfunkce u pacientů léčených APD více než dvojnásobná ve srovnání s běžnou populací a vede k horším dlouhodobým výsledkům.

Snad nejvíce znepokojující je, že jedinci se schizofrenií léčení APD mají 15-20leté zkrácení očekávané délky života ve srovnání s běžnou populací, přičemž IR indukovaná APD je hlavním přispěvatelem k této časné úmrtnosti. Prevence metabolické dysfunkce vyvolané APD tedy může mít významný dopad na morbiditu a mortalitu. V současné době neexistuje konzistentně účinný způsob, jak zabránit metabolické dysfunkci spojené s APD a snížit riziko T2D.

Většina studií pokoušejících se objasnit základní příčinu metabolické dysfunkce indukované APD se zaměřila na oblasti centrálního nervového systému (CNS) spojené s metabolickou kontrolou (tj. hypothalamus), protože tyto léky se používají především k léčbě neuropsychiatrických symptomů v CNS. V důsledku toho se četné neurotransmiterové a neuropeptidové systémy v mozku, včetně dopaminu a serotoninu, účastní rozvoje metabolických vedlejších účinků indukovaných APD.

Odůvodnění: Bromokriptin je agonista dopaminového D2/D3 receptoru a serotoninového 5-HT2C receptoru, který studijní tým navrhuje jako potenciální léčbu IR indukované APD. Získal schválení FDA pro léčbu T2D, protože bylo prokázáno, že významně snižuje postprandiální plazmatickou glukózu a hemoglobin A1c (HbA1c) bez zvýšení hladin inzulínu nebo C-peptidu. K dnešnímu dni existuje jen málo studií používajících bromokriptin u schizofrenie. Ačkoli většina studií byla malá, kumulativní výsledky konzistentně prokazovaly bezpečnost a přínos u psychiatrických pacientů. Bylo zjištěno, že bromokriptin, i když je používán ve vysokých dávkách, je bezpečný u pacientů léčených APD navzdory teoretickým obavám z exacerbace psychózy v důsledku agonismu dopaminergních receptorů.

Design: Tato studie je multicentrická otevřená pilotní studie s eskalací dávek, která má vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost bromokriptinu jako doplňku k již existujícím standardním léčebným režimům antipsychotických léků (APD) při léčbě poruchy glukózové tolerance spojené s APD ( IGT)/inzulinová rezistence (IR). Dvacet účastníků léčených APD ve věku 18 až 60 let se schizofrenií, kteří byli psychicky stabilní po dobu alespoň 3 měsíců a vykazovali známky IR (obezita [BMI > 30 kg/m2] plus zhoršená hladina glukózy nalačno (100-125 mg/dl) a /nebo zhoršená glukózová tolerance (A1c 5,7-6,4%) bude dostávat bromokriptin v otevřeném provedení s flexibilním dávkováním. Počáteční dávka bude 2,5 mg, která se v prvním týdnu zvýší na cílovou dávku 5 mg, pokud to nebude omezeno vedlejšími účinky. Bromokriptin bude podáván jako doplňková léčba k aktuálnímu APD režimu účastníka. Konečným cílem studijního týmu je vyhodnotit účinnost bromokriptinu při léčbě metabolických poruch spojených s APD a zastřešující hypotézou je, že bromokriptin bude dobře tolerovaným, bezpečným a nenákladným způsobem, jak zmírnit tyto metabolické komplikace a zabránit nebo oddálit nástupu diabetu 2. typu (T2D) u těchto rizikových pacientů. To znamená, že tato studie bude malým, krátkodobým pilotním projektem zaměřeným na bezpečnost a snášenlivost.

Hlavním účelem studie je prokázat bezpečnost/snášenlivost, demonstrovat proveditelnost, poskytnout důkaz koncepce a poskytnout otevřené hodnocení metabolických a psychiatrických účinků bromokriptinu u pacientů se schizofrenií léčených APD. Psychiatrické symptomy budou měřeny Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), pozitivním a negativním syndromem (PANSS), klinickým globálním dojmem (CGI), stručnou psychiatrickou hodnotící stupnicí (BPRS) a pittsburghskou škálou kvality spánku Index (PSQI). Obecné vedlejší účinky bromokriptinu budou hodnoceny podle stupnice vedlejších účinků UKU. Extrapyramidové vedlejší účinky APD budou monitorovány pomocí Simpson-Angusovy škály a AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale).