Bromokriptin för patienter med schizofreni och nedsatt glukostolerans

Bakgrund: APD är bland de mest utbredda läkemedlen för psykotiska, humör- och ångestsjukdomar inklusive schizofreni, bipolär sjukdom och egentlig depression. Många APD, som för närvarande är tillgängliga i USA, särskilt andra generationens APD, har i varierande grad associerats med signifikanta dysmetaboliska biverkningar inklusive insulinresistens (IR), nedsatt glukostolerans (IGT), hypertoni, bukfetma och dyslipidemi. Faktum är att 32 % av patienterna som tar olanzapin utvecklar IR utöver att de går upp minst 15 % av sin baslinjekroppsvikt. Dessa förändringar ökar avsevärt risken för att utveckla T2D och hjärt-kärlsjukdom (CVD). Faktum är att förekomsten av metabol dysfunktion hos APD-behandlade patienter är mer än dubbelt så stor som den allmänna befolkningen och leder till sämre långsiktiga resultat.

Det kanske mest oroande är att APD-behandlade individer med schizofreni har en 15-20-årig minskning av förväntad livslängd jämfört med den allmänna befolkningen, där APD-inducerad IR är en stor bidragande orsak till denna tidiga dödlighet. Således kan förhindrande av APD-inducerad metabol dysfunktion ha en betydande inverkan på sjuklighet och mortalitet. För närvarande finns det inget konsekvent effektivt sätt att förhindra APD-associerad metabol dysfunktion och minska risken för T2D.

De flesta studier som försöker belysa den underliggande orsaken till APD-inducerad metabol dysfunktion har fokuserat på regioner i det centrala nervsystemet (CNS) associerade med metabol kontroll (dvs. hypotalamus) eftersom dessa läkemedel främst används för att behandla neuropsykiatriska symtom i CNS. Följaktligen har många neurotransmittor- och neuropeptidsystem i hjärnan, inklusive dopamin och serotonin, varit inblandade i utvecklingen av APD-inducerade metabola biverkningar.

Motivering: Bromocriptine är en dopamin D2/D3-receptor och serotonin 5-HT2C-receptoragonist som studiegruppen föreslår som en potentiell behandling för APD-inducerad IR. Det har erhållit FDA-godkännande för behandling av T2D, efter att ha visat sig signifikant sänka postprandial plasmaglukos och hemoglobin A1c (HbA1c) utan att öka insulin- eller C-peptidnivåerna. Hittills finns det få studier som använder bromokriptin vid schizofreni. Även om de flesta studierna har varit små, har de kumulativa resultaten konsekvent visat säkerhet och nytta hos psykiatriska patienter. Bromokriptin, även när det används i höga doser, har visat sig vara säkert hos APD-behandlade patienter trots teoretiska farhågor om att förvärra psykoser på grund av dopaminerg receptoragonism.

Design: Denna studie är en multicenter öppen etikett, dosökningspilot för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av bromokriptin som ett komplement till redan existerande standardbehandlingar för antipsykotiska läkemedel (APD) vid hantering av APD-associerad nedsatt glukostolerans ( IGT)/insulinresistens (IR). Tjugo APD-behandlade deltagare i åldern 18 till 60 år med schizofreni som har varit psykiatriskt stabila i minst 3 månader och visar tecken på IR (fetma [BMI > 30 kg/m2] plus nedsatt fasteglukos (100-125 mg/dL) och /eller nedsatt glukostolerans (A1c 5,7-6,4%) kommer att få bromokriptin i en öppen etikett, flexibel dosdesign. Initialdosen kommer att vara 2,5 mg som kommer att ökas till måldosen på 5 mg per vecka ett om inte begränsat av biverkningar. Bromokriptin kommer att ges som tilläggsbehandling till en deltagares nuvarande APD-regim. Det slutliga syftet med studiegruppen är att utvärdera bromokriptins effektivitet vid behandling av metabola störningar associerade med APD och den övergripande hypotesen är att bromokriptin kommer att vara ett vältolererat, säkert och billigt sätt att lindra dessa metabola komplikationer och förhindra eller fördröja uppkomsten av typ 2-diabetes (T2D) hos dessa riskpatienter. Som sagt, denna studie kommer att vara en liten, kortvarig pilot med fokus på säkerhet och tolerabilitet.

Huvudsyftet med studien är att visa säkerhet/tolerabilitet, visa genomförbarhet, ge proof of concept och tillhandahålla en öppen bedömning av bromokriptins metabola och psykiatriska effekter hos patienter med schizofreni som behandlas med APD. Psykiatriska symtom kommer att mätas med Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression (CGI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) och Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Allmänna biverkningar av bromokriptin kommer att bedömas av UKU Side Effects Scale. De extrapyramidala biverkningarna av APD kommer att övervakas via Simpson-Angus Scale och Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).