Bromocriptina per pazienti con schizofrenia e ridotta tolleranza al glucosio

Contesto: gli APD sono tra i farmaci più ampiamente prescritti per i disturbi psicotici, dell'umore e d'ansia tra cui la schizofrenia, il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore. Molti APD, attualmente disponibili negli Stati Uniti, in particolare gli APD di seconda generazione, sono stati associati a vari livelli con effetti collaterali dismetabolici significativi tra cui insulino-resistenza (IR), alterata tolleranza al glucosio (IGT), ipertensione, obesità addominale e dislipidemia. Infatti, il 32% dei pazienti che assumono olanzapina sviluppa IR oltre a guadagnare almeno il 15% del loro peso corporeo di base. Questi cambiamenti aumentano sostanzialmente il rischio di sviluppare T2D e malattie cardiovascolari (CVD). Infatti, la prevalenza della disfunzione metabolica nei pazienti trattati con APD è più del doppio di quella della popolazione generale e porta a risultati peggiori a lungo termine.

Forse la cosa più preoccupante è che gli individui affetti da schizofrenia trattati con APD hanno una riduzione di 15-20 anni dell'aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale, con l'IR indotto da APD che contribuisce in modo determinante a questa mortalità precoce. Pertanto, la prevenzione della disfunzione metabolica indotta da APD può avere un impatto significativo sulla morbilità e sulla mortalità. Attualmente non esiste un modo costantemente efficace per prevenire la disfunzione metabolica associata all'APD e ridurre il rischio di T2D.

La maggior parte degli studi che tentano di chiarire la causa alla base della disfunzione metabolica indotta da APD si sono concentrati sulle regioni del sistema nervoso centrale (SNC) associate al controllo metabolico (es. ipotalamo) perché questi farmaci sono utilizzati principalmente per trattare i sintomi neuropsichiatrici nel SNC. Di conseguenza, numerosi sistemi di neurotrasmettitori e neuropeptidi nel cervello, tra cui dopamina e serotonina, sono stati implicati nello sviluppo di effetti collaterali metabolici indotti da APD.

Motivazione: la bromocriptina è un recettore della dopamina D2/D3 e un agonista del recettore della serotonina 5-HT2C che il team di studio propone come potenziale trattamento per l'IR indotta da APD. Ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento del T2D, avendo dimostrato di abbassare significativamente il glucosio plasmatico postprandiale e l'emoglobina A1c (HbA1c) senza aumentare i livelli di insulina o di peptide C. Ad oggi, ci sono pochi studi che utilizzano la bromocriptina nella schizofrenia. Sebbene la maggior parte degli studi fosse di piccole dimensioni, i risultati cumulativi hanno costantemente dimostrato sicurezza e beneficio nei pazienti psichiatrici. La bromocriptina, anche se utilizzata a dosi elevate, si è dimostrata sicura nei pazienti trattati con APD nonostante i timori teorici di esacerbare la psicosi dovuta all'agonismo del recettore dopaminergico.

DISEGNO: Questo studio è un pilota multicentrico in aperto con aumento della dose per valutare la sicurezza e la tollerabilità della bromocriptina in aggiunta ai regimi preesistenti di farmaci antipsicotici standard di cura (APD) nella gestione della ridotta tolleranza al glucosio associata all'APD. IGT)/resistenza all'insulina (IR). Venti partecipanti trattati con APD di età compresa tra 18 e 60 anni con schizofrenia che sono stati psichiatricamente stabili per almeno 3 mesi e mostrano segni di IR (obesità [BMI > 30 kg/m2] più glucosio a digiuno alterato (100-125 mg/dL) e /o ridotta tolleranza al glucosio (A1c 5,7-6,4%) riceverà bromocriptina in un design a dose flessibile in aperto. La dose iniziale sarà di 2,5 mg, che verrà aumentata alla dose target di 5 mg entro la prima settimana, a meno che non sia limitata da effetti collaterali. La bromocriptina verrà somministrata come trattamento aggiuntivo all'attuale regime APD di un partecipante. Lo scopo ultimo del team di studio è valutare l'efficacia della bromocriptina nel trattamento dei disturbi metabolici associati agli APD e l'ipotesi generale è che la bromocriptina sarà un modo ben tollerato, sicuro ed economico per migliorare queste complicanze metaboliche e prevenire o ritardare l'insorgenza del diabete di tipo 2 (T2D) in questi pazienti a rischio. Detto questo, questo studio sarà un piccolo progetto pilota di breve durata incentrato sulla sicurezza e sulla tollerabilità.

Gli scopi principali dello studio sono dimostrare la sicurezza/tollerabilità, dimostrare la fattibilità, fornire una prova del concetto e fornire una valutazione in aperto degli effetti metabolici e psichiatrici della bromocriptina nei pazienti con schizofrenia trattati con APD. I sintomi psichiatrici saranno misurati dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), dalla Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), dalla Clinical Global Impression (CGI), dalla Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e dalla Pittsburgh Sleep Quality Indice (PSQI). Gli effetti collaterali generali della bromocriptina saranno valutati dalla UKU Side Effects Scale. Gli effetti collaterali extrapiramidali degli APD saranno monitorati tramite la scala Simpson-Angus e la scala del movimento involontario anormale (AIMS).