Bromocriptin für Patienten mit Schizophrenie und eingeschränkter Glukosetoleranz

Hintergrund: APDs gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten für psychotische, Stimmungs- und Angststörungen, einschließlich Schizophrenie, bipolare Störung und Major Depression. Viele APDs, die derzeit in den Vereinigten Staaten erhältlich sind, insbesondere APDs der zweiten Generation, wurden in unterschiedlichem Ausmaß mit signifikanten dysmetabolischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, einschließlich Insulinresistenz (IR), beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT), Bluthochdruck, abdominaler Fettleibigkeit und Dyslipidämie. Tatsächlich entwickeln 32 % der Patienten, die Olanzapin einnehmen, zusätzlich zu einer Zunahme von mindestens 15 % ihres Ausgangskörpergewichts eine IR. Diese Veränderungen erhöhen das Risiko, an T2D und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) zu erkranken, erheblich. Tatsächlich ist die Prävalenz metabolischer Dysfunktionen bei APD-behandelten Patienten mehr als doppelt so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung und führt zu schlechteren Langzeitergebnissen.

Am besorgniserregendsten ist vielleicht, dass APD-behandelte Personen mit Schizophrenie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine um 15-20 Jahre kürzere Lebenserwartung haben, wobei APD-induzierte IR einen wesentlichen Beitrag zu dieser frühen Sterblichkeit leistet. Daher kann die Verhinderung einer APD-induzierten metabolischen Dysfunktion einen signifikanten Einfluss auf Morbidität und Mortalität haben. Derzeit gibt es keinen durchgängig wirksamen Weg, APD-assoziierte Stoffwechselstörungen zu verhindern und das T2D-Risiko zu reduzieren.

Die meisten Studien, die versuchen, die zugrunde liegende Ursache der APD-induzierten metabolischen Dysfunktion aufzuklären, konzentrierten sich auf Regionen des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit der metabolischen Kontrolle in Verbindung stehen (d. h. Hypothalamus), da diese Medikamente hauptsächlich zur Behandlung neuropsychiatrischer Symptome im ZNS eingesetzt werden. Folglich wurden zahlreiche Neurotransmitter- und Neuropeptidsysteme im Gehirn, einschließlich Dopamin und Serotonin, mit der Entwicklung von APD-induzierten metabolischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Begründung: Bromocriptin ist ein Dopamin-D2/D3-Rezeptor- und Serotonin-5-HT2C-Rezeptoragonist, den das Studienteam als potenzielle Behandlung für APD-induzierte IR vorschlägt. Es hat die FDA-Zulassung für die Behandlung von T2D erhalten, da gezeigt wurde, dass es den postprandialen Plasmaglukosespiegel und das Hämoglobin A1c (HbA1c) signifikant senkt, ohne die Insulin- oder C-Peptid-Spiegel zu erhöhen. Bisher gibt es nur wenige Studien mit Bromocriptin bei Schizophrenie. Obwohl die meisten Studien klein waren, haben die kumulativen Ergebnisse durchweg die Sicherheit und den Nutzen bei psychiatrischen Patienten gezeigt. Bromocriptin hat sich trotz theoretischer Bedenken hinsichtlich einer Verschlimmerung der Psychose aufgrund des Agonismus der dopaminergen Rezeptoren bei mit APD behandelten Patienten als sicher erwiesen, selbst wenn es in hohen Dosen angewendet wird.

Design: Diese Studie ist ein multizentrisches Open-Label-Pilotprojekt mit Dosiseskalation zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Bromocriptin als Ergänzung zu bereits bestehenden Standardtherapien mit Antipsychotika (APD) bei der Behandlung von APD-assoziierter beeinträchtigter Glukosetoleranz ( IGT)/Insulinresistenz (IR). Zwanzig mit APD behandelte Teilnehmer im Alter von 18 bis 60 Jahren mit Schizophrenie, die seit mindestens 3 Monaten psychiatrisch stabil sind und Anzeichen von IR zeigen (Fettleibigkeit [BMI > 30 kg/m2] plus beeinträchtigter Nüchternglukosewert (100-125 mg/dl) und /oder beeinträchtigte Glukosetoleranz (A1c 5,7-6,4 %) erhalten Bromocriptin in einem Open-Label-Design mit flexibler Dosierung. Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg, die bis zur ersten Woche auf die Zieldosis von 5 mg erhöht wird, sofern sie nicht durch Nebenwirkungen eingeschränkt wird. Bromocriptin wird als Zusatzbehandlung zur aktuellen APD-Behandlung eines Teilnehmers verabreicht. Das ultimative Ziel des Studienteams ist es, die Wirksamkeit von Bromocriptin bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit APDs zu bewerten, und die übergeordnete Hypothese lautet, dass Bromocriptin ein gut verträglicher, sicherer und kostengünstiger Weg ist, um diese Stoffwechselkomplikationen zu lindern und zu verhindern oder zu verzögern das Auftreten von Typ-2-Diabetes (T2D) bei diesen Risikopatienten. Allerdings handelt es sich bei dieser Studie um ein kleines, kurzzeitiges Pilotprojekt, das sich auf Sicherheit und Verträglichkeit konzentriert.

Die Hauptzwecke der Studie sind der Nachweis der Sicherheit/Verträglichkeit, der Nachweis der Durchführbarkeit, der Nachweis des Konzepts und die Bereitstellung einer unverblindeten Bewertung der metabolischen und psychiatrischen Wirkungen von Bromocriptin bei Patienten mit Schizophrenie, die mit APDs behandelt werden. Psychiatrische Symptome werden anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), des Clinical Global Impression (CGI), der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) und der Pittsburgh Sleep Quality gemessen Index (PSQI). Allgemeine Nebenwirkungen von Bromocriptin werden anhand der UKU-Nebenwirkungsskala bewertet. Die extrapyramidalen Nebenwirkungen von APDs werden über die Simpson-Angus-Skala und die Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) überwacht.