Bromokryptyna dla pacjentów ze schizofrenią i upośledzoną tolerancją glukozy

Tło: APD należą do najczęściej przepisywanych leków na zaburzenia psychotyczne, zaburzenia nastroju i lękowe, w tym schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową i duże zaburzenie depresyjne. Wiele APD, dostępnych obecnie w Stanach Zjednoczonych, zwłaszcza APD drugiej generacji, wiąże się w różnym stopniu ze znaczącymi dysmetabolicznymi skutkami ubocznymi, w tym opornością na insulinę (IR), upośledzoną tolerancją glukozy (IGT), nadciśnieniem, otyłością brzuszną i dyslipidemią. Rzeczywiście, u 32% pacjentów przyjmujących olanzapinę rozwija się IR oprócz przyrostu co najmniej 15% wyjściowej masy ciała. Zmiany te znacznie zwiększają ryzyko rozwoju T2D i chorób sercowo-naczyniowych (CVD). W rzeczywistości częstość dysfunkcji metabolicznych u pacjentów leczonych APD jest ponad dwukrotnie większa niż w populacji ogólnej i prowadzi do gorszych wyników długoterminowych.

Być może najbardziej niepokojące jest to, że osoby ze schizofrenią leczone APD mają 15-20-letnie skrócenie oczekiwanej długości życia w porównaniu z populacją ogólną, przy czym IR wywołana przez APD jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do tej wczesnej śmiertelności. Zatem zapobieganie dysfunkcji metabolicznej wywołanej przez APD może mieć znaczący wpływ na chorobowość i śmiertelność. Obecnie nie ma konsekwentnie skutecznego sposobu zapobiegania dysfunkcjom metabolicznym związanym z APD i zmniejszania ryzyka T2D.

Większość badań próbujących wyjaśnić podstawową przyczynę zaburzeń metabolicznych wywołanych przez APD skupiała się na obszarach ośrodkowego układu nerwowego (OUN) związanych z kontrolą metaboliczną (tj. podwzgórza), ponieważ leki te są stosowane głównie w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych w OUN. W konsekwencji liczne układy neuroprzekaźników i neuropeptydów w mózgu, w tym dopamina i serotonina, są zaangażowane w rozwój metabolicznych skutków ubocznych wywołanych przez APD.

Uzasadnienie: Bromokryptyna jest receptorem dopaminy D2/D3 i agonistą receptora serotoniny 5-HT2C, który zespół badawczy proponuje jako potencjalne leczenie IR wywołanej przez APD. Został zatwierdzony przez FDA do leczenia T2D, ponieważ wykazano, że znacznie obniża poposiłkowy poziom glukozy w osoczu i hemoglobiny A1c (HbA1c) bez zwiększania poziomu insuliny lub peptydu C. Do chwili obecnej istnieje niewiele badań z zastosowaniem bromokryptyny w schizofrenii. Chociaż większość badań była niewielka, skumulowane wyniki konsekwentnie wykazały bezpieczeństwo i korzyści u pacjentów psychiatrycznych. Stwierdzono, że bromokryptyna, nawet stosowana w dużych dawkach, jest bezpieczna u pacjentów leczonych APD, pomimo teoretycznych obaw o zaostrzenie psychozy z powodu agonizmu receptorów dopaminergicznych.

Projekt: To wieloośrodkowe, otwarte badanie pilotażowe z eskalacją dawki ma na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji bromokryptyny jako dodatku do wcześniej istniejących standardowych schematów leczenia lekami przeciwpsychotycznymi (APD) w leczeniu związanej z APD upośledzonej tolerancji glukozy ( IGT)/insulinooporność (IR). Dwudziestu uczestników leczonych APD w wieku od 18 do 60 lat ze schizofrenią, którzy byli stabilni psychicznie przez co najmniej 3 miesiące i wykazywali objawy IR (otyłość [BMI > 30 kg/m2] plus nieprawidłowa glikemia na czczo (100-125 mg/dl) i /lub upośledzona tolerancja glukozy (A1c 5,7-6,4%) otrzyma bromokryptynę w otwartej, elastycznej dawce. Dawka początkowa będzie wynosić 2,5 mg i zostanie zwiększona do dawki docelowej 5 mg w pierwszym tygodniu, o ile nie będą ograniczone działaniami niepożądanymi. Bromokryptyna będzie podawana jako leczenie uzupełniające do aktualnego schematu APD uczestnika. Ostatecznym celem zespołu badawczego jest ocena skuteczności bromokryptyny w leczeniu zaburzeń metabolicznych związanych z APD, a nadrzędną hipotezą jest to, że bromokryptyna będzie dobrze tolerowanym, bezpiecznym i niedrogim sposobem na złagodzenie tych powikłań metabolicznych i zapobieganie lub opóźnianie początku cukrzycy typu 2 (T2D) u tych zagrożonych pacjentów. To powiedziawszy, to badanie będzie małym, krótkotrwałym pilotażem skupiającym się na bezpieczeństwie i tolerancji.

Głównymi celami badania jest wykazanie bezpieczeństwa/tolerancji, wykazanie wykonalności, przedstawienie dowodu słuszności koncepcji oraz zapewnienie otwartej oceny metabolicznych i psychiatrycznych skutków bromokryptyny u pacjentów ze schizofrenią leczonych APD. Objawy psychiczne będą mierzone za pomocą Skali Oceny Nasilenia Samobójstwa Columbia (C-SSRS), Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS), Ogólnego Wrażenia Klinicznego (CGI), Skali Krótkiej Oceny Psychiatrycznej (BPRS) oraz Pittsburgh Sleep Quality Indeks (PSQI). Ogólne skutki uboczne bromokryptyny zostaną ocenione na podstawie skali skutków ubocznych UKU. Pozapiramidowe skutki uboczne APD będą monitorowane za pomocą Skali Simpsona-Angusa i Skali Nieprawidłowych Ruchów Mimowolnych (AIMS).