En enkelt-center klinisk undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​LCAR-L10D celleformuleringer rettet mod CD19 og CD22 hos patienter med CD19- og/eller CD22-positivt recidiverende/refraktært B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

1. Frivillig til at deltage i det kliniske studie; fuldt ud forstå og blive informeret om oplysningerne om denne undersøgelse og underskrive den skriftlige Informed Consent Form (ICF); villig til at følge og i stand til at gennemføre alle forsøgsprocedurer.
2. I henhold til kriterierne for B-celle lymfom defineret i National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer for lymfom (5. udgave 2018), og med CD19- og/eller CD22-positive lymfomceller påvist ved flowcytometri eller immunhistokemi;
3. Skal have mindst 1 evaluerbar eller målbar læsion, der opfylder Lugano 2014-kriterierne [Evaluerbare læsioner: Fluorodeoxyglucose/positronemissionstomografi (FDG/PET) viste øget lokal optagelse i lymfeknuder eller ekstranodale steder (højere end leveren) og PET og/eller beregnet tomografi (CT) fund er i overensstemmelse med lymfom manifestationer. Målbare læsioner: defineret som knudelæsioner med en lang diameter større end 15 eller ekstranodale læsioner med en lang diameter større end 10 mm (hvis den eneste målbare læsion tidligere er blevet behandlet med strålebehandling, kræves bevis for radiografisk progression efter strålebehandling) med øget FDG-optagelse). Fravær af målbar læsion og diffus stigning i lever-FDG-optagelse bør udelukkes.

4. Recidiverende/refraktær BCL (opfylder en af ​​følgende betingelser):

   1. Forsøgspersoner i denne kategori havde modtaget mindst to cyklusser af to eller flere linjer med standardbehandling og var blevet evalueret for bedste kliniske respons pr. Lugano 2014 på tidspunktet for tilmeldingen: (en af ​​følgende betingelser er opfyldt)

      • Individet havde det bedste kliniske respons på PD efter den seneste standardkemoterapi;
      • Forsøgspersonen havde det bedste kliniske respons af SD efter den seneste standardkemoterapi, men PD forekom, når SD varede i mindre end 6 måneder;
   2. Gentagelse eller progression inden for ≤ 12 måneder efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

   3. I en af ​​følgende situationer kan fordelen ved forsøgspersonen opveje risikoen, som vurderes i fællesskab af investigator og partner:

      • Forsøgspersonen havde modtaget mindst to standardbehandlingslinjer, og den bedste respons efter den seneste standardkemoterapi var SD, som varede i mindre end 6 måneder, og den evaluerbare eller målbare sygdom var større end før, men opnåede ikke PD;
      • Forsøgspersonen havde modtaget mindst to standardbehandlingslinjer, og den bedste respons efter den seneste standardkemoterapi var delvis respons (PR) eller højere, men varede i mindre end 6 måneder før progression;
      • Forsøgspersonen havde modtaget mindst to standardbehandlingslinjer og var intolerant over for den seneste kemoterapi.
5. Alle forsøgspersoner skal have modtaget standardiserede behandlingsregimer med anti-CD20 monoklonale antistoffer (undtagen dem med CD20-negative tumorer som bestemt af investigator) og antracykliner. For standardiserede behandlingsregimer henvises til kriterierne i NCCN-retningslinjerne for B-celle lymfom (version 5, 2018);
6. Mand eller kvinde i alderen 18-75 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF;

7. Primære laboratorietestværdier opfyldte følgende kriterier for at påvise tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion uden alvorlige hæmatopoietiske abnormiteter og hjerte-, lunge-, lever-, nyreinsufficiens og immundefekt:

   Serumalbumin ≥30 g/L Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen infusion af røde blodlegemer [RBC] inden for 7 dage før laboratorieundersøgelser; rekombinant humant erythropoietin er tilladt) * Absolut neutrofiltal ≥ 0,75 × 109/L (understøttelse af vækstfaktor er tilladt, men må ikke have modtaget støttende behandling inden for 7 dage før laboratorietests) Trombocyt ≥ 40 × 109/L (må ikke have modtaget blodtransfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorieprøver) Kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2, beregnet i henhold til Modificeret kostformel for nyresygdom (bilag 11) eller 24-timers urinopsamlingsresultater.

   ALT og ASAT ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN; undtagen for personer med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilberts syndrom (i dette tilfælde er direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN påkrævet) Koagulation PT og APTT <2ULN SpO2 ≥95 %

   * For forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne ved screening, tillades infusion af røde blodlegemer efter den første hæmatologiske test ved screening at opretholde hæmoglobinniveauer ≥ 8,0 g/dL.

8. ECOG ydeevne status på 0-1;
9. Estimeret overlevelsestid for patienter > 90 dage;
10. En højsensitiv serumgraviditetstest (beta humant choriongonadotropin [beta-HCG]) skal være negativ ved screening og før første behandling med cyclophosphamid og fludarabin hos kvinder i den fødedygtige alder.

11. Kvinder i den fødedygtige alder skal overholde følgende krav:

    • Forsøgspersoner skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (årlig fejlrate < 1 % for kontinuerlig og korrekt brug) og acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra underskrivelse af den informerede samtykkeformular (ICF) indtil mindst 1 år efter modtagelsen infusion af LCAR-L10D celleformulering. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

      • Brugeruafhængige metoder: 1) implanterbare progesteronpræventionsmidler, der hæmmer ægløsning; 2) intrauterine anordninger (IUD'er); intrauterine hormonfrigørende systemer; 3) vasektomi hos seksuelle partnere;
      • Brugerafhængige metoder: 1) sammensatte (østrogen- og gestagenholdige) hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning: oral, vaginal og transdermal; 2) progesteronpræventionsmidler (oral eller injicerbar), der hæmmer ægløsning.

Ud over højeffektive præventionsmetoder bør mandlige forsøgspersoner:

• Accepter at bruge barriereprævention (f. kondomer plus sæddræbende skum/gel/film/emulsion/stikpille) ved samleje med en kvinde i den fødedygtige alder fra underskrivelse af ICF til mindst 1 år efter modtagelse af infusion af LCAR-L10D-celleformuleringen.
• Brug kondom, når du har sex med en gravid kvinde Kvinder og mænd skal aftale ikke at donere æg (oocytter, oocytter) eller sæd under undersøgelsen og inden for 1 år efter infusion af LCAR-L10D celleformulering.

Bemærk: Hormonelle præventionsmidler kan interagere med undersøgelsesbehandling, hvilket resulterer i nedsat præventionseffektivitet.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har modtaget CART-celleterapi eller anden genetisk modificeret T-celleterapi;
2. Tidligere allogen stamcelletransplantation.

3. Er blevet diagnosticeret eller behandlet med andre aggressive maligniteter end B-celle lymfom, med følgende undtagelser:

   1. Ondartede tumorer, der er blevet behandlet radikalt, og ingen kendt aktiv sygdom inden for ≥ 2 år før indskrivning; eller
   2. Ikke-melanom hudkræft er blevet tilstrækkeligt behandlet uden symptomer på sygdom.

4. Tidligere antitumorbehandling (før aferese) som følger:

   1. Målrettet terapi, epigenetisk terapi eller forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest), eller har brugt et invasivt undersøgelsesmedicinsk udstyr.
   2. Cytotoksiske lægemidler inden for 14 dage.
   3. Immunmodulator inden for 7 dage.
   4. Monoklonale antistoffer til behandling af BCL inden for 21 dage.
   5. Strålebehandling inden for 14 dage.
5. Positiv for et hvilket som helst af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV DNA), hepatitis C antistof (HCV-Ab), hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) eller humant immundefekt virus antistof (HIV- Ab)

6. Følgende hjertesygdomme opstod:

   1. New York Heart Association (NYHA) fase III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   2. Myokardieinfarkt eller koronararterie-bypassgraft (CABG) ≤ 6 måneder før tilmelding;
   3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope (ikke-vasovagal eller forårsaget af dehydrering);
   4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati;
   5. Nedsat hjertefunktion (LVEF < 50 %) vurderet ved ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA) (udført ≤ 8 uger før aferese).
   6. Klinisk signifikant perikardiel effusion
7. Klinisk signifikant pleural effusion (eksklusive forårsaget af lymfom massekompression eller pleural involvering);
8. Bortset fra alopeci eller perifer neuropati, skal anden toksicitet af tidligere antitumorbehandling være forbedret til baseline eller ≤ grad 1.

9. Patienter med alvorlige underliggende sygdomme, såsom:

   1. Dokumenteret alvorlig aktiv viral eller bakteriel infektion eller ukontrollerede systemiske svampeinfektioner;
   2. Aktive autoimmune sygdomme eller sygehistorie med autoimmune sygdomme inden for 3 år;
   3. Klare kliniske tegn på demens eller ændret mental status.
10. Kvindelige forsøgspersoner, der bliver gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de deltager i undersøgelsen eller inden for 1 år efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
11. Mandlige forsøgspersoner, der planlægger at få en baby, mens de deltager i undersøgelsen eller inden for 1 år efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
12. Forsøgspersoner med markant blødningstendens, f.eks. blødning i fordøjelseskanalen, koagulationsforstyrrelser, hypersplenisme (diagnosticeret ved splenomegali noteret ved palpation eller ultralyd, cytopeni og hæmatopoietisk cellehyperplasi i knoglemarven));
13. Den ækvivalente dosis af kortikosteroider brugt kumulativt inden for 7 dage før aferese var ≥ 70 mg prednison;
14. Samtidig kræftlægemidler eller terapier (herunder strålebehandling);
15. Forekomst af et slagtilfælde eller epileptisk anfald inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF;
16. Administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før aferese;
17. Større operation inden for 2 uger før aferese eller planlagt operation under undersøgelsen eller inden for 2 uger efter administration af undersøgelsesbehandling. (Bemærk: Forsøgspersoner, der planlægger at blive opereret under lokalbedøvelse, kan deltage i undersøgelsen.)
18. Enhver tilstand, der ikke er befordrende for forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet, eller forstå den informerede samtykkeformular, eller enhver tilstand, der efter investigators mening ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. (f.eks. svækkelse af helbredet) eller enhver tilstand, der kan forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecificerede vurderinger.
19. Kendte livstruende allergiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner eller intolerance over for LCAR-L10D-celleformulering eller deres hjælpestoffer, inklusive DMSO (se Investigator's Brochure).