Uno studio clinico a centro singolo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia delle formulazioni di cellule LCAR-L10D mirate a CD19 e CD22 in pazienti con linfoma a cellule B recidivato/refrattario positivo per CD19 e/o CD22

Criterio di inclusione:

1. Volontariato per partecipare allo studio clinico; comprendere appieno ed essere informato delle informazioni su questo studio e firmare il modulo di consenso informato scritto (ICF); disposto a seguire e in grado di portare a termine tutte le procedure processuali.
2. Secondo i criteri per il linfoma a cellule B definiti nelle Linee guida per il linfoma del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (5a edizione 2018) e con cellule di linfoma CD19 e/o CD22 positive rilevate mediante citometria a flusso o immunoistochimica;
3. Deve avere almeno 1 lesione valutabile o misurabile che soddisfi i criteri di Lugano 2014 [Lesioni valutabili: la tomografia a emissione di positroni/fluorodesossiglucosio (FDG/PET) ha mostrato un aumento della captazione locale nei linfonodi o nei siti extranodali (più in alto del fegato) e la PET e/o la i risultati della tomografia (TC) sono coerenti con le manifestazioni del linfoma. Lesioni misurabili: definite come lesioni nodulari con diametro lungo maggiore di 15 o lesioni extranodali con diametro lungo maggiore di 10 mm (se l'unica lesione misurabile è stata precedentemente trattata con radioterapia, è richiesta l'evidenza della progressione radiografica dopo la radioterapia) , con maggiore assorbimento di FDG). Dovrebbe essere esclusa l'assenza di lesioni misurabili e l'aumento diffuso dell'assorbimento epatico di FDG.

4. BCL recidivato/refrattario (soddisfa una delle seguenti condizioni):

   1. I soggetti in questa categoria avevano ricevuto almeno due cicli di due o più linee di cura standard ed erano stati valutati per la migliore risposta clinica secondo Lugano 2014 al momento dell'arruolamento: (è soddisfatta una delle seguenti condizioni)

      • Il soggetto ha avuto una migliore risposta clinica di PD dopo la più recente chemioterapia standard;
      • Il soggetto ha avuto una migliore risposta clinica di SD dopo la chemioterapia standard più recente, ma si è verificata PD quando la SD persisteva per meno di 6 mesi;
   2. Recidiva o progressione entro ≤ 12 mesi dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche;

   3. In una delle seguenti situazioni, il vantaggio del soggetto può superare il rischio come giudicato congiuntamente dallo sperimentatore e dal partner:

      • Il soggetto aveva ricevuto almeno due linee di cura standard e la migliore risposta dopo la più recente chemioterapia standard era SD, che persisteva per meno di 6 mesi, e la malattia valutabile o misurabile era più grande di prima ma non raggiungeva PD;
      • Il soggetto aveva ricevuto almeno due linee di cura standard e la migliore risposta dopo la più recente chemioterapia standard era una risposta parziale (PR) o superiore, ma persisteva per meno di 6 mesi prima della progressione;
      • Il soggetto aveva ricevuto almeno due linee di cure standard ed era intollerante all'ultima chemioterapia.
5. Tutti i soggetti devono aver ricevuto regimi di trattamento standardizzati con anticorpi monoclonali anti-CD20 (ad eccezione di quelli con tumori CD20-negativi come determinato dallo sperimentatore) e antracicline. Per i regimi di trattamento standardizzati, fare riferimento ai criteri delle linee guida del NCCN per il linfoma a cellule B (versione 5, 2018);
6. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma dell'ICF;

7. I valori dei test di laboratorio primari soddisfacevano i seguenti criteri per dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo senza gravi anomalie ematopoietiche e cuore, polmone, fegato, disfunzione renale e immunodeficienza:

   Albumina sierica ≥30g/L Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (nessuna infusione di globuli rossi [RBC] nei 7 giorni precedenti i test di laboratorio; è consentita l'eritropoietina umana ricombinante) * Conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75 × 109/L (il supporto del fattore di crescita è consentito ma non deve aver ricevuto cure di supporto nei 7 giorni precedenti i test di laboratorio) Piastrine ≥ 40 × 109/L (non deve aver ricevuto supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti i test di laboratorio) Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2, calcolati in base alla Formula dietetica modificata per le malattie renali (Allegato 11) o ai risultati della raccolta delle urine delle 24 ore.

   ALT e AST ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN; ad eccezione dei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (in questo caso è richiesta bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN) Coagulazione PT e APTT <2ULN SpO2 ≥95%

   * Per i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione allo screening, l'infusione di globuli rossi dopo il primo test ematologico allo screening è consentita per mantenere i livelli di emoglobina ≥ 8,0 g/dL.

8. Performance status ECOG di 0-1;
9. Tempo di sopravvivenza stimato dei pazienti > 90 giorni;
10. Un test di gravidanza su siero altamente sensibile (gonadotropina corionica umana beta [beta-HCG]) deve essere negativo allo screening e prima del primo trattamento con ciclofosfamide e fludarabina nelle donne in età fertile.

11. Le donne in età fertile devono soddisfare i seguenti requisiti:

    • I soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento annuale <1% per un uso continuo e corretto) e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto infusione di formulazione cellulare LCAR-L10D. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

      • Metodi indipendenti dall'utente: 1) contraccettivi impiantabili a base di progesterone che inibiscono l'ovulazione; 2) dispositivi intrauterini (IUD); sistemi di rilascio ormonale intrauterino; 3) vasectomia nei partner sessuali;
      • Metodi dipendenti dall'utente: 1) contraccettivi ormonali composti (contenenti estrogeni e progestinici) che inibiscono l'ovulazione: orale, vaginale e transdermico; 2) contraccettivi a base di progesterone (orali o iniettabili) che inibiscono l'ovulazione.

Oltre a metodi contraccettivi altamente efficaci, i soggetti di sesso maschile dovrebbero:

• Accettare di utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi più schiuma/gel/pellicola/emulsione/supposta spermicida) dopo un rapporto sessuale con una donna in età fertile dalla firma dell'ICF ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione della formulazione cellulare LCAR-L10D.
• Utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta Donne e uomini devono accettare di non donare ovuli (ovociti, ovociti) o sperma durante lo studio ed entro 1 anno dall'infusione della formulazione cellulare LCAR-L10D.

Nota: i contraccettivi ormonali possono interagire con il trattamento in studio, con conseguente riduzione dell'efficacia contraccettiva.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi terapia con cellule CART o altra terapia con cellule T geneticamente modificate;
2. Pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche.

3. Sono stati diagnosticati o trattati con altri tumori maligni aggressivi diversi dal linfoma a cellule B, con le seguenti eccezioni:

   1. Tumori maligni che sono stati trattati radicalmente e nessuna malattia attiva nota entro ≥ 2 anni prima dell'arruolamento; O
   2. I tumori cutanei non melanoma sono stati adeguatamente trattati senza sintomi di malattia.

4. Precedente terapia antitumorale (prima dell'aferesi) come segue:

   1. Terapia mirata, terapia epigenetica o farmaco sperimentale entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo.
   2. Farmaci citotossici entro 14 giorni.
   3. Immunomodulatore entro 7 giorni.
   4. Anticorpi monoclonali per trattare BCL entro 21 giorni.
   5. Radioterapia entro 14 giorni.
5. Positivo per uno qualsiasi tra l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'acido deossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA), l'anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab), l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV- Ab)

6. Si sono verificati i seguenti disturbi cardiaci:

   1. insufficienza cardiaca congestizia di fase III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico (CABG) ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento;
   3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile (non vasovagale o causata da disidratazione);
   4. Storia di grave cardiomiopatia non ischemica;
   5. Funzione cardiaca compromessa (LVEF <50%) valutata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multipla (MUGA) (eseguita ≤ 8 settimane prima dell'aferesi).
   6. Versamento pericardico clinicamente significativo
7. Versamento pleurico clinicamente significativo (escluso causato da compressione di massa di linfoma o coinvolgimento pleurico);
8. Ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica, l'altra tossicità della precedente terapia antitumorale deve essere migliorata al basale o ≤ Grado 1.

9. Pazienti con gravi malattie sottostanti, come:

   1. Infezione virale o batterica attiva grave documentata o infezioni fungine sistemiche non controllate;
   2. Malattie autoimmuni attive o anamnesi di malattie autoimmuni entro 3 anni;
   3. Chiara evidenza clinica di demenza o stato mentale alterato.
10. Soggetti di sesso femminile che rimangono incinte, allattano o pianificano una gravidanza durante la partecipazione allo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
11. Soggetti di sesso maschile che intendono avere un bambino durante la partecipazione allo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
12. Soggetti con marcata tendenza al sanguinamento, ad es., emorragia del tratto digerente, disturbi della coagulazione, ipersplenismo (diagnosticato con splenomegalia rilevata alla palpazione o all'ecografia, citopenia e iperplasia delle cellule ematopoietiche nel midollo osseo);
13. La dose equivalente di corticosteroidi utilizzata cumulativamente entro 7 giorni prima dell'aferesi era ≥ 70 mg di prednisone;
14. Farmaci o terapie antitumorali concomitanti (compresa la radioterapia);
15. Insorgenza di un ictus o di una crisi epilettica nei 6 mesi precedenti la firma dell'ICF;
16. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'aferesi;
17. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'aferesi o intervento chirurgico programmato durante lo studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del trattamento in studio. (Nota: i soggetti che intendono sottoporsi a intervento chirurgico in anestesia locale possono partecipare allo studio.)
18. Qualsiasi condizione che non favorisce la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito dello studio, o comprendere il modulo di consenso informato, o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, non è nel migliore interesse del soggetto (ad esempio, compromissione della salute) o qualsiasi condizione che possa impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
19. Reazioni allergiche note pericolose per la vita, reazioni di ipersensibilità o intolleranza alla formulazione cellulare LCAR-L10D o ai loro eccipienti, incluso DMSO (vedere l'opuscolo dello sperimentatore).