Un estudio clínico de un solo centro para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de las formulaciones de células LCAR-L10D dirigidas a CD19 y CD22 en pacientes con linfoma de células B en recaída/refractario con CD19 y/o CD22-positivo

Criterios de inclusión:

1. Ofrézcase como voluntario para participar en el estudio clínico; entender completamente y ser informado de la información de este estudio, y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF, por sus siglas en inglés); dispuesto a seguir y capaz de completar todos los procedimientos del juicio.
2. De acuerdo con los criterios para el linfoma de células B definidos en las Directrices para el linfoma de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) (5.ª edición de 2018), y con células de linfoma positivas para CD19 y/o CD22 detectadas mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica;
3. Debe tener al menos 1 lesión evaluable o medible que cumpla con los criterios de Lugano 2014 [Lesiones evaluables: la fluorodesoxiglucosa/tomografía por emisión de positrones (FDG/PET) mostró un aumento de la captación local en los ganglios linfáticos o sitios extraganglionares (más altos que el hígado) y la PET y/o los hallazgos de la tomografía (TC) son consistentes con manifestaciones de linfoma. Lesiones medibles: definidas como lesiones nodulares con un diámetro largo superior a 15 o lesiones extraganglionares con un diámetro largo superior a 10 mm (si la única lesión medible ha sido tratada previamente con radioterapia, se requiere evidencia de progresión radiográfica después de la radioterapia) , con mayor captación de FDG). Debe excluirse la ausencia de lesión medible y el aumento difuso de la captación hepática de FDG.

4. BCL recidivante/refractario (cumple una de las siguientes condiciones):

   1. Los sujetos en esta categoría habían recibido al menos dos ciclos de dos o más líneas de atención estándar y habían sido evaluados para la mejor respuesta clínica según Lugano 2014 en el momento de la inscripción: (se cumple una de las siguientes condiciones)

      • El sujeto tuvo una mejor respuesta clínica de PD después de la quimioterapia estándar más reciente;
      • El sujeto tuvo una mejor respuesta clínica de SD después de la quimioterapia estándar más reciente, pero se produjo DP cuando la SD persistió durante menos de 6 meses;
   2. Recurrencia o progresión dentro de ≤ 12 meses después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas;

   3. En una de las siguientes situaciones, el beneficio del sujeto puede superar el riesgo según lo juzgado conjuntamente por el investigador y el socio:

      • El sujeto había recibido al menos dos líneas de atención estándar, y la mejor respuesta después de la quimioterapia estándar más reciente fue SD, que persistió durante menos de 6 meses, y la enfermedad evaluable o medible fue más grande que antes pero no logró la DP;
      • El sujeto había recibido al menos dos líneas de atención estándar y la mejor respuesta después de la quimioterapia estándar más reciente fue una respuesta parcial (PR) o superior, pero persistió durante menos de 6 meses antes de la progresión;
      • El sujeto había recibido al menos dos líneas de atención estándar y no toleraba la quimioterapia más reciente.
5. Todos los sujetos deben haber recibido regímenes de tratamiento estandarizados con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (excepto aquellos con tumores CD20 negativos según lo determine el investigador) y antraciclinas. Para conocer los regímenes de tratamiento estandarizados, consulte los criterios de las Pautas de NCCN para el linfoma de células B (versión 5, 2018);
6. Hombre o mujer, de 18 a 75 años al momento de firmar el ICF;

7. Los valores de las pruebas de laboratorio primarias cumplieron con los siguientes criterios para demostrar una función adecuada de los órganos y la médula ósea sin anomalías hematopoyéticas graves y disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, renal e inmunodeficiencia:

   Albúmina sérica ≥30 g/L Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (sin infusión de glóbulos rojos [RBC] en los 7 días previos a las pruebas de laboratorio; se permite la eritropoyetina humana recombinante) * Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 × 109/L (el apoyo del factor de crecimiento es permitido pero no debe haber recibido atención de apoyo dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio) Plaquetas ≥ 40 × 109/L (no debe haber recibido soporte de transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio) Depuración de creatinina ≥ 40 ml/min/1.73 m2, calculado según Fórmula Dietética Modificada para Enfermedad Renal (Anexo 11) o resultados de recolección de orina de 24 horas.

   ALT y AST ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN; excepto para sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en este caso, se requiere bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN) Coagulación PT y APTT <2LSN SpO2 ≥95%

   * Para los sujetos que cumplen los criterios de inclusión en la selección, se permite la infusión de glóbulos rojos después de la primera prueba hematológica en la selección para mantener los niveles de hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.

8. estado funcional ECOG de 0-1;
9. Tiempo de supervivencia estimado de los pacientes > 90 días;
10. Una prueba de embarazo en suero altamente sensible (gonadotropina coriónica humana beta [beta-HCG]) debe dar negativo en la selección y antes del primer tratamiento con ciclofosfamida y fludarabina en mujeres en edad fértil.

11. Las mujeres en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos:

    • Los sujetos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla anual < 1% para uso continuo y correcto) y estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 1 año después de recibir infusión de formulación de células LCAR-L10D. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

      • Métodos independientes del usuario: 1) anticonceptivos de progesterona implantables que inhiben la ovulación; 2) dispositivos intrauterinos (DIU); sistemas de liberación de hormonas intrauterinas; 3) vasectomías en parejas sexuales;
      • Métodos dependientes del usuario: 1) anticonceptivos hormonales compuestos (que contienen estrógenos y progestágenos) que inhiben la ovulación: orales, vaginales y transdérmicos; 2) anticonceptivos de progesterona (orales o inyectables) que inhiben la ovulación.

Además de los métodos anticonceptivos altamente efectivos, los sujetos masculinos deben:

• Aceptar el uso de anticonceptivos de barrera (p. preservativos más espuma/gel/película/emulsión/supositorio espermicida) después de tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil desde la firma del ICF hasta al menos 1 año después de recibir la infusión de la formulación de células LCAR-L10D.
• Use condones cuando tenga relaciones sexuales con una mujer embarazada Las mujeres y los hombres deben acordar no donar óvulos (ovocitos, ovocitos) o esperma durante el estudio y dentro de 1 año después de la infusión de la formulación de células LCAR-L10D.

Nota: Los anticonceptivos hormonales pueden interactuar con el tratamiento del estudio, lo que resulta en una disminución de la eficacia anticonceptiva.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que han recibido cualquier terapia con células CART u otra terapia con células T modificadas genéticamente;
2. Trasplante alogénico previo de células madre.

3. Han sido diagnosticados o tratados con otras neoplasias malignas agresivas distintas del linfoma de células B, con las siguientes excepciones:

   1. Tumores malignos que han sido tratados radicalmente y sin enfermedad activa conocida dentro de ≥ 2 años antes de la inscripción; o
   2. Los cánceres de piel no melanoma se han tratado adecuadamente sin síntomas de enfermedad.

4. Terapia antitumoral previa (antes de la aféresis) de la siguiente manera:

   1. Terapia dirigida, terapia epigenética o fármaco en investigación dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto), o ha utilizado un dispositivo médico invasivo en investigación.
   2. Medicamentos citotóxicos dentro de los 14 días.
   3. Inmunomodulador dentro de los 7 días.
   4. Anticuerpos monoclonales para tratar BCL dentro de los 21 días.
   5. Radioterapia dentro de los 14 días.
5. Positivo para cualquiera de los antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg), ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB), anticuerpo de la hepatitis C (HCV-Ab), ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH- Ab)

6. Se produjeron los siguientes trastornos cardíacos:

   1. insuficiencia cardíaca congestiva de fase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) ≤ 6 meses antes de la inscripción;
   3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable (no vasovagal o causado por deshidratación);
   4. Antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave;
   5. Deterioro de la función cardíaca (FEVI < 50 %) evaluada mediante ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) (realizada ≤ 8 semanas antes de la aféresis).
   6. Derrame pericárdico clínicamente significativo
7. Derrame pleural clínicamente significativo (excluyendo el causado por compresión de masa de linfoma o compromiso pleural);
8. Excepto la alopecia o la neuropatía periférica, otra toxicidad de la terapia antitumoral previa debe haber mejorado al valor inicial o ≤ Grado 1.

9. Pacientes con enfermedades subyacentes graves, como:

   1. Infección viral o bacteriana activa grave documentada, o infecciones fúngicas sistémicas no controladas;
   2. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes médicos de enfermedades autoinmunes en los últimos 3 años;
   3. Evidencia clínica clara de demencia o estado mental alterado.
10. Sujetos femeninos que quedan embarazadas, están amamantando o planean quedar embarazadas mientras participan en el estudio o dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio;
11. Sujetos masculinos que planean tener un bebé mientras participan en el estudio o dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio;
12. Sujetos con marcada tendencia al sangrado, por ejemplo, hemorragia del tracto digestivo, trastorno de la coagulación, hiperesplenismo (diagnosticado por esplenomegalia detectada por palpación o ecografía, citopenia e hiperplasia de células hematopoyéticas en la médula ósea);
13. La dosis equivalente de corticosteroides utilizados acumulativamente dentro de los 7 días previos a la aféresis fue ≥ 70 mg de prednisona;
14. Medicamentos o terapias contra el cáncer concomitantes (incluida la radioterapia);
15. Aparición de un accidente cerebrovascular o ataque epiléptico dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF;
16. Administración de vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aféresis;
17. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, o cirugía programada durante el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio. (Nota: los sujetos que planean someterse a una cirugía con anestesia local pueden participar en el estudio).
18. Cualquier condición que no conduzca a la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio del estudio, o comprender el formulario de consentimiento informado, o cualquier condición que, en opinión del investigador, no sea lo mejor para el sujeto (p. ej., deterioro de la salud) o cualquier condición que pueda impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
19. Reacciones alérgicas conocidas que amenazan la vida, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia a la formulación de células LCAR-L10D o sus excipientes, incluido el DMSO (consulte el Folleto del investigador).