Eine monozentrische klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von LCAR-L10D-Zellformulierungen, die auf CD19 und CD22 abzielen, bei Patienten mit CD19- und/oder CD22-positivem rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; die Informationen zu dieser Studie vollständig verstehen und über sie informiert sein und das schriftliche Einverständnisformular (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnen; bereit, allen Testverfahren zu folgen und diese abzuschließen.
2. Gemäß den Kriterien für B-Zell-Lymphom, die in den Richtlinien für Lymphome des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (5. Ausgabe 2018) definiert sind, und mit CD19- und/oder CD22-positiven Lymphomzellen, die durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen wurden;
3. Muss mindestens eine auswertbare oder messbare Läsion aufweisen, die den Kriterien von Lugano 2014 entspricht [Auswertbare Läsionen: Die Fluordesoxyglucose/Positronenemissionstomographie (FDG/PET) zeigte eine erhöhte lokale Aufnahme in Lymphknoten oder extranodalen Stellen (höher als die Leber) und PET und/oder berechnet Die Ergebnisse der Tomographie (CT) stimmen mit Lymphommanifestationen überein. Messbare Läsionen: definiert als Knotenläsionen mit einem langen Durchmesser von mehr als 15 oder extranodale Läsionen mit einem langen Durchmesser von mehr als 10 mm (wenn die einzige messbare Läsion zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurde, ist der Nachweis einer radiologischen Progression nach der Strahlentherapie erforderlich) , mit erhöhter FDG-Aufnahme). Das Fehlen einer messbaren Schädigung und ein diffuser Anstieg der FDG-Aufnahme in der Leber sollten ausgeschlossen werden.

4. Rezidiviertes/refraktäres BCL (eine der folgenden Bedingungen erfüllen):

   1. Probanden in dieser Kategorie hatten zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens zwei Zyklen mit zwei oder mehr Standardversorgungslinien erhalten und wurden gemäß Lugano 2014 hinsichtlich des besten klinischen Ansprechens bewertet: (eine der folgenden Bedingungen ist erfüllt)

      • Das beste klinische Ansprechen auf Parkinson zeigte der Proband nach der letzten Standard-Chemotherapie;
      • Der Proband hatte nach der letzten Standard-Chemotherapie das beste klinische Ansprechen auf die SD, die PD trat jedoch auf, wenn die SD weniger als 6 Monate anhielt;
   2. Wiederauftreten oder Fortschreiten innerhalb von ≤ 12 Monaten nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation;

   3. In einer der folgenden Situationen kann der Nutzen des Probanden nach gemeinsamer Beurteilung durch den Prüfer und den Partner das Risiko überwiegen:

      • Der Proband hatte mindestens zwei Standardbehandlungslinien erhalten, und die beste Reaktion nach der letzten Standardchemotherapie war SD, die weniger als 6 Monate anhielt, und die auswertbare oder messbare Erkrankung war größer als zuvor, erreichte jedoch keine PD;
      • Der Proband hatte mindestens zwei Standardbehandlungslinien erhalten und die beste Reaktion nach der letzten Standardchemotherapie war eine partielle Remission (PR) oder höher, hielt jedoch weniger als 6 Monate an, bevor es zu einer Progression kam;
      • Der Proband hatte mindestens zwei Standardbehandlungen erhalten und verträgte die letzte Chemotherapie nicht.
5. Alle Probanden müssen standardisierte Behandlungsschemata mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern (mit Ausnahme derjenigen mit CD20-negativen Tumoren nach Feststellung des Prüfarztes) und Anthrazyklinen erhalten haben. Für standardisierte Behandlungsschemata beachten Sie bitte die Kriterien in den NCCN-Richtlinien für B-Zell-Lymphom (Version 5, 2018);
6. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF 18–75 Jahre alt;

7. Die primären Labortestwerte erfüllten die folgenden Kriterien, um eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion ohne schwere hämatopoetische Anomalien und Herz-, Lungen-, Leber-, Nierenfunktionsstörungen und Immunschwäche nachzuweisen:

   Serumalbumin ≥ 30 g/L Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (keine Infusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb von 7 Tagen vor Labortests; rekombinantes menschliches Erythropoetin ist zulässig) * Absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,75 × 109/L (Wachstumsfaktorunterstützung ist erlaubt, darf aber innerhalb von 7 Tagen vor Labortests keine unterstützende Behandlung erhalten haben) Thrombozyten ≥ 40 × 109/l (darf innerhalb von 7 Tagen vor Labortests keine Bluttransfusionsunterstützung erhalten haben) Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2, berechnet gemäß der modifizierten Ernährungsformel für Nierenerkrankungen (Anhang 11) oder den Ergebnissen der 24-Stunden-Urinsammlung.

   ALT und AST ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN; außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie wie dem Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN erforderlich) Gerinnungs-PT und APTT <2ULN SpO2 ≥95 %

   * Bei Probanden, die beim Screening die Einschlusskriterien erfüllen, ist eine Infusion roter Blutkörperchen nach dem ersten hämatologischen Test beim Screening zulässig, um einen Hämoglobinspiegel von ≥ 8,0 g/dl aufrechtzuerhalten.

8. ECOG-Leistungsstatus von 0-1;
9. Geschätzte Überlebenszeit der Patienten > 90 Tage;
10. Ein hochempfindlicher Serumschwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin [beta-HCG]) muss beim Screening und vor der ersten Behandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin bei Frauen im gebärfähigen Alter negativ ausfallen.

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen folgende Anforderungen erfüllen:

    • Die Probanden müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (jährliche Ausfallrate < 1 % bei kontinuierlicher und korrekter Anwendung) und der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode ab der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt zustimmen Infusion der LCAR-L10D-Zellformulierung. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

      • Benutzerunabhängige Methoden: 1) implantierbare Progesteron-Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen; 2) Intrauterinpessare (IUPs); intrauterine Hormonfreisetzungssysteme; 3) Vasektomien bei Sexualpartnern;
      • Benutzerabhängige Methoden: 1) zusammengesetzte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen: oral, vaginal und transdermal; 2) Progesteron-Kontrazeptiva (oral oder injizierbar), die den Eisprung hemmen.

Zusätzlich zu hochwirksamen Verhütungsmethoden sollten männliche Probanden:

• Stimmen Sie der Anwendung von Barriere-Verhütungsmitteln zu (z. B. Kondome plus Spermizidschaum/Gel/Film/Emulsion/Zäpfchen) beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter ab Unterzeichnung des ICF bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt der Infusion der LCAR-L10D-Zellformulierung.
• Verwenden Sie Kondome, wenn Sie Sex mit einer schwangeren Frau haben. Frauen und Männer müssen sich darauf einigen, während der Studie und innerhalb eines Jahres nach der Infusion der LCAR-L10D-Zellformulierung keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) oder Spermien zu spenden.

Hinweis: Hormonelle Kontrazeptiva können mit der Studienbehandlung interagieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit der Empfängnisverhütung führen kann.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die eine CART-Zelltherapie oder eine andere genetisch veränderte T-Zelltherapie erhalten haben;
2. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.

3. Bei Ihnen wurden andere aggressive bösartige Erkrankungen als das B-Zell-Lymphom diagnostiziert oder behandelt, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Bösartige Tumoren, die radikal behandelt wurden und bei denen innerhalb von ≥ 2 Jahren vor der Einschreibung keine aktive Erkrankung bekannt war; oder
   2. Hautkrebs, der kein Melanom ist, wurde ohne Krankheitssymptome ausreichend behandelt.

4. Vorherige Antitumortherapie (vor Apherese) wie folgt:

   1. Gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) oder ein invasives Prüfpräparat verwendet hat.
   2. Zytostatische Medikamente innerhalb von 14 Tagen.
   3. Immunmodulator innerhalb von 7 Tagen.
   4. Monoklonale Antikörper zur Behandlung von BCL innerhalb von 21 Tagen.
   5. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen.
5. Positiv für eines von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab), Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV- Ab)

6. Es traten folgende Herzerkrankungen auf:

   1. New York Heart Association (NYHA) kongestive Herzinsuffizienz der Phase III oder IV;
   2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) ≤ 6 Monate vor der Einschreibung;
   3. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen (nicht vasovagal oder durch Dehydration verursacht);
   4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie;
   5. Beeinträchtigte Herzfunktion (LVEF < 50 %), beurteilt durch Echokardiogramm oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) (durchgeführt ≤ 8 Wochen vor der Apherese).
   6. Klinisch signifikanter Perikarderguss
7. Klinisch signifikanter Pleuraerguss (ausgenommen verursacht durch Lymphom-Massenkompression oder Pleurabeteiligung);
8. Mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie müssen sich andere Toxizitäten einer vorherigen Antitumortherapie auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 verbessert haben.

9. Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie zum Beispiel:

   1. Dokumentierte schwerwiegende aktive virale oder bakterielle Infektion oder unkontrollierte systemische Pilzinfektionen;
   2. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen innerhalb von 3 Jahren;
   3. Eindeutiger klinischer Nachweis einer Demenz oder eines veränderten Geisteszustands.
10. Weibliche Probanden, die während der Teilnahme an der Studie oder innerhalb eines Jahres nach Erhalt der Studienbehandlung schwanger werden, stillen oder eine Schwangerschaft planen;
11. Männliche Probanden, die planen, während der Teilnahme an der Studie oder innerhalb eines Jahres nach Erhalt der Studienbehandlung ein Baby zu bekommen;
12. Personen mit ausgeprägter Blutungsneigung, z. B. Blutung im Verdauungstrakt, Gerinnungsstörung, Hypersplenismus (diagnostiziert durch Splenomegalie, festgestellt durch Palpation oder Ultraschall, Zytopenie und hämatopoetische Zellhyperplasie im Knochenmark);
13. Die Äquivalentdosis an Kortikosteroiden, die innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese kumulativ angewendet wurden, betrug ≥ 70 mg Prednison;
14. Begleitende Medikamente oder Therapien gegen Krebs (einschließlich Strahlentherapie);
15. Auftreten eines Schlaganfalls oder epileptischen Anfalls innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
16. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese;
17. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese oder geplante Operation während der Studie oder innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung der Studienbehandlung. (Hinweis: Probanden, die sich einer Operation unter örtlicher Betäubung unterziehen möchten, können an der Studie teilnehmen.)
18. Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, die geplante Behandlung am Studienort zu erhalten oder zu tolerieren oder die Einverständniserklärung zu verstehen, oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden ist (z. B. Beeinträchtigung der Gesundheit) oder ein Zustand, der protokollspezifische Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen kann.
19. Bekannte lebensbedrohliche allergische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber der LCAR-L10D-Zellformulierung oder deren Hilfsstoffen, einschließlich DMSO (siehe Broschüre für Prüfärzte).