Jednocentrická klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti buněčných přípravků LCAR-L10D zaměřených na CD19 a CD22 u pacientů s CD19- a/nebo CD22-pozitivním relapsem/refrakterním B-buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se zúčastnit klinické studie; plně porozumět informacím o této studii a být o nich informován a podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF); ochoten následovat a schopen dokončit všechny zkušební postupy.
2. Podle kritérií pro B-buněčný lymfom definovaných v pokynech National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for Lymphoma (5. vydání 2018) as CD19- a/nebo CD22-pozitivními lymfomovými buňkami detekovanými průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií;
3. Musí mít alespoň 1 hodnotitelnou nebo měřitelnou lézi splňující kritéria Lugano 2014 [Vyhodnotitelné léze: Fluorodeoxyglukózová/pozitronová emisní tomografie (FDG/PET) prokázala zvýšený lokální příjem v lymfatických uzlinách nebo extranodálních místech (vyšší než játra) a PET a/nebo vypočítaná nálezy tomografie (CT) jsou v souladu s projevy lymfomu. Měřitelné léze: definovány jako léze uzlin s dlouhým průměrem větším než 15 nebo extranodální léze s dlouhým průměrem větším než 10 mm (pokud byla jediná měřitelná léze dříve léčena radiační terapií, je vyžadován důkaz radiografické progrese po radioterapii) se zvýšeným vychytáváním FDG). Je třeba vyloučit nepřítomnost měřitelných lézí a difúzní zvýšení vychytávání FDG v játrech.

4. Recidivující/refrakterní BCL (splňujte jednu z následujících podmínek):

   1. Subjekty v této kategorii absolvovaly alespoň dva cykly dvou nebo více linií standardní péče a byly vyhodnoceny pro nejlepší klinickou odpověď na Lugano 2014 v době zařazení: (je splněna jedna z následujících podmínek)

      • Subjekt měl nejlepší klinickou odpověď PD po poslední standardní chemoterapii;
      • Subjekt měl nejlepší klinickou odpověď SD po poslední standardní chemoterapii, ale PD se objevila, když SD přetrvávala méně než 6 měsíců;
   2. Recidiva nebo progrese během ≤ 12 měsíců po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk;

   3. V jedné z následujících situací může přínos pro subjekt převážit riziko, jak posoudí zkoušející společně s partnerem:

      • Subjekt dostal alespoň dvě linie standardní péče a nejlepší odpověď po poslední standardní chemoterapii byla SD, která přetrvávala méně než 6 měsíců a hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění bylo větší než dříve, ale nedosáhlo PD;
      • Subjekt obdržel alespoň dvě linie standardní péče a nejlepší odpověď po poslední standardní chemoterapii byla částečná odpověď (PR) nebo vyšší, ale přetrvávala méně než 6 měsíců před progresí;
      • Subjekt obdržel alespoň dvě linie standardní péče a netoleroval nejnovější chemoterapii.
5. Všichni jedinci museli obdržet standardizované léčebné režimy s anti-CD20 monoklonálními protilátkami (kromě těch s CD20-negativními nádory, jak určil výzkumník) a antracykliny. Pro standardizované léčebné režimy se prosím podívejte na kritéria v pokynech NCCN pro B-buněčný lymfom (verze 5, 2018);
6. Muž nebo žena ve věku 18-75 let v době podpisu ICF;

7. Hodnoty primárních laboratorních testů splnily následující kritéria k prokázání adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně bez závažných poruch krvetvorby a dysfunkce srdce, plic, jater, ledvin a imunodeficience:

   Sérový albumin ≥30 g/l Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (žádná infuze červených krvinek [RBC] během 7 dnů před laboratorními testy; rekombinantní lidský erytropoetin je povolen) * Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 × 109/l (podpora růstového faktoru je povolena povolena, ale nesměla dostat podpůrnou péči během 7 dnů před laboratorními testy) Krevní destičky ≥ 40 × 109/l (neměla dostat podporu krevní transfuze během 7 dnů před laboratorními testy) Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m2, vypočteno podle upraveného dietního vzorce pro onemocnění ledvin (Příloha 11) nebo výsledků 24hodinového sběru moči.

   ALT a AST ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN) Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN; kromě subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN) Koagulace PT a APTT <2ULN SpO2 ≥95 %

   * Pro subjekty, které splňují kritéria pro zařazení do screeningu, je povolena infuze červených krvinek po prvním hematologickém testu při screeningu, aby se udržely hladiny hemoglobinu ≥ 8,0 g/dl.

8. stav výkonu ECOG 0-1;
9. Odhadovaná doba přežití pacientů > 90 dnů;
10. Vysoce citlivý těhotenský test v séru (beta lidský choriový gonadotropin [beta-HCG]) musí být negativní při screeningu a před první léčbou cyklofosfamidem a fludarabinem u žen ve fertilním věku.

11. Ženy ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky:

    • Subjekty musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (roční míra selhání < 1 % při nepřetržitém a správném užívání) a souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) po dobu alespoň 1 roku po obdržení infuze buněčného přípravku LCAR-L10D. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

      • Metody nezávislé na uživateli: 1) implantabilní progesteronová antikoncepce, která inhibuje ovulaci; 2) nitroděložní tělíska (IUD); intrauterinní systémy uvolňující hormony; 3) vazektomie u sexuálních partnerů;
      • Metody závislé na uživateli: 1) složená (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci: orální, vaginální a transdermální; 2) progesteronová antikoncepce (perorální nebo injekční), která inhibuje ovulaci.

Kromě vysoce účinných metod antikoncepce by muži měli:

• Souhlaste s používáním bariérové ​​antikoncepce (např. kondomy plus spermicidní pěna/gel/film/emulze/čípek) při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku od podpisu ICF do alespoň 1 roku po podání infuze buněčného přípravku LCAR-L10D.
• Při sexu s těhotnou ženou používejte kondomy Ženy a muži se musí dohodnout, že během studie a do 1 roku po infuzi buněčného přípravku LCAR-L10D nedarují vajíčka (oocyty, oocyty) nebo spermie.

Poznámka: Hormonální antikoncepce může interagovat se studovanou léčbou, což vede ke snížení antikoncepční účinnosti.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které dostaly jakoukoli CART buněčnou terapii nebo jinou geneticky modifikovanou T buněčnou terapii;
2. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.

3. Byli diagnostikováni nebo léčeni jinými agresivními malignitami jinými než B-buněčný lymfom, s následujícími výjimkami:

   1. zhoubné nádory, které byly léčeny radikálně a bez známého aktivního onemocnění během ≥ 2 let před zařazením; nebo
   2. Nemelanomové rakoviny kůže byly adekvátně léčeny bez příznaků onemocnění.

4. Předchozí protinádorová léčba (před aferézou) takto:

   1. Cílená terapie, epigenetická terapie nebo hodnocený lék do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší), nebo použil invazivní výzkumný zdravotnický prostředek.
   2. Cytotoxické léky do 14 dnů.
   3. Imunomodulátor do 7 dnů.
   4. Monoklonální protilátky k léčbě BCL do 21 dnů.
   5. Radiační terapie do 14 dnů.
5. Pozitivní na jakýkoli povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), deoxyribonukleovou kyselinu viru hepatitidy B (HBV DNA), protilátku proti hepatitidě C (HCV-Ab), ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) nebo protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV- ab)

6. Vyskytly se následující srdeční poruchy:

   1. městnavé srdeční selhání fáze III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) ≤ 6 měsíců před zařazením;
   3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy (nevazovagální nebo způsobené dehydratací);
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze;
   5. Porucha srdeční funkce (LVEF < 50 %) hodnocená pomocí echokardiogramu nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) (prováděného ≤ 8 týdnů před aferézou).
   6. Klinicky významný perikardiální výpotek
7. Klinicky významný pleurální výpotek：(vyjma způsobený kompresí hmoty lymfomu nebo postižením pleury）);
8. Kromě alopecie nebo periferní neuropatie se ostatní toxicita předchozí protinádorové léčby musí zlepšit na výchozí hodnotu nebo na ≤ stupeň 1.

9. Pacienti se závažnými základními onemocněními, jako jsou:

   1. Zdokumentovaná závažná aktivní virová nebo bakteriální infekce nebo nekontrolované systémové plísňové infekce;
   2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění během 3 let;
   3. Jasné klinické známky demence nebo změněného duševního stavu.
10. Ženy, které otěhotní, kojí nebo plánují otěhotnět během účasti ve studii nebo do 1 roku po podání studijní léčby;
11. Mužské subjekty, které plánují mít dítě během účasti ve studii nebo do 1 roku po podání studijní léčby;
12. Jedinci s výraznou tendencí ke krvácení, např. krvácením do trávicího traktu, poruchou koagulace, hypersplenismem (diagnostikovaným splenomegalií zaznamenanou palpací nebo ultrasonografií, cytopenií a hyperplazií hematopoetických buněk v kostní dřeni)；
13. Ekvivalentní dávka kortikosteroidů použitá kumulativně během 7 dnů před aferézou byla ≥ 70 mg prednisonu；
14. Souběžně podávané protinádorové léky nebo terapie (včetně radioterapie);
15. Výskyt mrtvice nebo epileptického záchvatu během 6 měsíců před podepsáním ICF;
16. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před aferézou;
17. Velká operace během 2 týdnů před aferézou nebo plánovaná operace během studie nebo během 2 týdnů po podání studijní léčby. (Poznámka: Studie se mohou zúčastnit subjekty, které plánují podstoupit operaci v lokální anestezii.)
18. Jakýkoli stav, který nevede k tomu, aby subjekt mohl přijmout nebo tolerovat plánovanou léčbu v místě studie, nebo neporozumět formuláři informovaného souhlasu, nebo jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu (např. poškození zdraví) nebo jakýkoli stav, který může zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
19. Známé život ohrožující alergické reakce, reakce přecitlivělosti nebo intolerance buněčné formulace LCAR-L10D nebo jejich pomocných látek, včetně DMSO (viz brožura pro výzkumníka).