Une étude clinique monocentrique pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité des formulations de cellules LCAR-L10D ciblant CD19 et CD22 chez des patients atteints de lymphome à cellules B récidivant/réfractaire positif pour CD19 et/ou CD22

Critère d'intégration:

1. Se porter volontaire pour participer à l'étude clinique ; comprendre pleinement et être informé des informations sur cette étude, et signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit ; disposé à suivre et capable de mener à bien toutes les procédures d'essai.
2. Selon les critères du lymphome à cellules B définis dans les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for Lymphoma (5e édition 2018), et avec des cellules de lymphome CD19 et/ou CD22 positives détectées par cytométrie en flux ou immunohistochimie ;
3. Doit avoir au moins 1 lésion évaluable ou mesurable répondant aux critères de Lugano 2014 [Lésions évaluables : la tomographie par émission de fluorodésoxyglucose/positons (FDG/PET) a montré une augmentation de l'absorption locale dans les ganglions lymphatiques ou les sites extranodaux (plus haut que le foie), et PET et/ou calculée les résultats de la tomodensitométrie (TDM) sont compatibles avec les manifestations du lymphome. Lésions mesurables : définies comme des lésions nodulaires de diamètre long supérieur à 15 ou des lésions extraganglionnaires de diamètre long supérieur à 10 mm (si la seule lésion mesurable a été préalablement traitée par radiothérapie, la preuve d'une progression radiographique après radiothérapie est requise) , avec une absorption accrue de FDG). L'absence de lésion mesurable et l'augmentation diffuse de la captation hépatique du FDG doivent être exclues.

4. BCL récidivant/réfractaire (répondre à l'une des conditions suivantes) :

   1. Les sujets de cette catégorie avaient reçu au moins deux cycles de deux ou plusieurs lignes de soins standard et avaient été évalués pour la meilleure réponse clinique selon Lugano 2014 au moment de l'inscription : (l'une des conditions suivantes est remplie)

      • Le sujet a eu une meilleure réponse clinique de la MP après la chimiothérapie standard la plus récente ;
      • Le sujet a eu une meilleure réponse clinique de SD après la chimiothérapie standard la plus récente, mais la MP s'est produite lorsque SD a persisté pendant moins de 6 mois ;
   2. Récidive ou progression dans les ≤ 12 mois suivant la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques ;

   3. Dans l'une des situations suivantes, le bénéfice du sujet peut l'emporter sur le risque jugé conjointement par l'investigateur et le partenaire :

      • Le sujet avait reçu au moins deux lignes de soins standard, et la meilleure réponse après la chimiothérapie standard la plus récente était SD, qui a persisté pendant moins de 6 mois, et la maladie évaluable ou mesurable était plus importante qu'avant mais n'a pas atteint PD ;
      • Le sujet avait reçu au moins deux lignes de soins standard, et la meilleure réponse après la chimiothérapie standard la plus récente était une réponse partielle (RP) ou plus, mais a persisté pendant moins de 6 mois avant la progression ;
      • Le sujet avait reçu au moins deux lignes de soins standard et était intolérant à la chimiothérapie la plus récente.
5. Tous les sujets doivent avoir reçu des schémas thérapeutiques standardisés avec des anticorps monoclonaux anti-CD20 (à l'exception de ceux atteints de tumeurs CD20 négatives, tel que déterminé par l'investigateur) et des anthracyclines. Pour les schémas thérapeutiques standardisés, veuillez vous reporter aux critères des Directives du NCCN pour le lymphome à cellules B (version 5, 2018) ;
6. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans au moment de la signature de l'ICF ;

7. Les valeurs des tests de laboratoire primaires répondaient aux critères suivants pour démontrer une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse sans anomalies hématopoïétiques graves et dysfonction cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale et immunodéficience :

   Albumine sérique ≥ 30 g/L Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (pas de perfusion de globules rouges [GR] dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire ; l'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée) * Nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 109/L (le facteur de croissance est autorisé mais ne doit pas avoir reçu de soins de soutien dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) Plaquette ≥ 40 × 109/L (ne doit pas avoir reçu de soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73 m2, calculé selon la formule diététique modifiée pour les maladies rénales (pièce jointe 11) ou les résultats de la collecte d'urine sur 24 heures.

   ALT et AST ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN ; sauf pour les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (dans ce cas, une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN est requise) Coagulation PT et TCA <2 LSN SpO2 ≥95 %

   * Pour les sujets qui répondent aux critères d'inclusion lors du dépistage, la perfusion de globules rouges après le premier test hématologique lors du dépistage est autorisée pour maintenir les taux d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.

8. Statut de performance ECOG de 0-1 ;
9. Durée de survie estimée des patients > 90 jours ;
10. Un test de grossesse sérique très sensible (bêta gonadotrophine chorionique humaine [bêta-HCG]) doit être négatif lors du dépistage et avant le premier traitement par cyclophosphamide et fludarabine chez les femmes en âge de procréer.

11. Les femmes en âge de procréer doivent se conformer aux exigences suivantes :

    • Les sujets doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (taux d'échec annuel < 1 % pour une utilisation continue et correcte) et accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu perfusion de formulation cellulaire LCAR-L10D. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

      • Méthodes indépendantes de l'utilisateur : 1) contraceptifs implantables à base de progestérone qui inhibent l'ovulation ; 2) dispositifs intra-utérins (DIU); systèmes de libération d'hormones intra-utérines; 3) vasectomies chez les partenaires sexuels ;
      • Méthodes dépendantes de l'utilisateur : 1) contraceptifs hormonaux composés (contenant des œstrogènes et des progestatifs) qui inhibent l'ovulation : oraux, vaginaux et transdermiques ; 2) les contraceptifs à base de progestérone (oraux ou injectables) qui inhibent l'ovulation.

En plus des méthodes de contraception hautement efficaces, les sujets masculins doivent :

• Accepter d'utiliser une contraception barrière (par ex. préservatifs plus mousse/gel/film/émulsion/suppositoire spermicide) lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer depuis la signature de l'ICF jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu la perfusion de la formulation cellulaire LCAR-L10D.
• Utiliser des préservatifs lors de rapports sexuels avec une femme enceinte Les femmes et les hommes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovocytes, ovocytes) ou de sperme pendant l'étude et dans l'année suivant la perfusion de la formulation cellulaire LCAR-L10D.

Remarque : Les contraceptifs hormonaux peuvent interagir avec le traitement à l'étude, entraînant une diminution de l'efficacité contraceptive.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant reçu une thérapie cellulaire CART ou une autre thérapie cellulaire T génétiquement modifiée ;
2. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.

3. Ont été diagnostiqués ou traités avec d'autres tumeurs malignes agressives autres que le lymphome à cellules B, avec les exceptions suivantes :

   1. Tumeurs malignes qui ont été traitées radicalement et aucune maladie active connue dans les ≥ 2 ans avant l'inscription ; ou
   2. Les cancers de la peau autres que les mélanomes ont été traités de manière adéquate sans symptôme de maladie.

4. Traitement anti-tumoral antérieur (avant l'aphérèse) comme suit :

   1. Thérapie ciblée, thérapie épigénétique ou médicament expérimental dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus courte), ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif.
   2. Médicaments cytotoxiques dans les 14 jours.
   3. Immunomodulateur dans les 7 jours.
   4. Anticorps monoclonaux pour traiter le BCL dans les 21 jours.
   5. Radiothérapie dans les 14 jours.
5. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB), l'anticorps anti-hépatite C (Ac-VHC), l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH- Un B)

6. Les troubles cardiaques suivants sont survenus :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de phase III ou IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarctus du myocarde ou pontage aortocoronarien (CABG) ≤ 6 mois avant l'inscription ;
   3. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée (non vasovagale ou causée par la déshydratation) ;
   4. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère ;
   5. Fonction cardiaque altérée (FEVG < 50 %) évaluée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) (réalisé ≤ 8 semaines avant l'aphérèse).
   6. Épanchement péricardique cliniquement significatif
7. Épanchement pleural cliniquement significatif (à l'exclusion de la compression de masse du lymphome ou de l'atteinte pleurale) ;
8. À l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique, les autres toxicités d'un traitement antitumoral antérieur doivent s'être améliorées jusqu'au niveau de référence ou ≤ Grade 1.

9. Patients atteints de maladies sous-jacentes graves, telles que :

   1. Infection virale ou bactérienne active grave documentée ou infections fongiques systémiques non contrôlées ;
   2. Maladies auto-immunes actives ou antécédents médicaux de maladies auto-immunes dans les 3 ans ;
   3. Preuve clinique claire de démence ou d'état mental altéré.
10. Les sujets féminins qui tombent enceintes, allaitent ou envisagent de devenir enceintes pendant leur participation à l'étude ou dans l'année suivant le traitement à l'étude ;
11. Sujets masculins qui prévoient d'avoir un bébé pendant leur participation à l'étude ou dans l'année suivant le traitement de l'étude ;
12. Sujets ayant une tendance hémorragique marquée, par exemple, hémorragie du tube digestif, trouble de la coagulation, hypersplénisme (diagnostiqué par une splénomégalie notée par palpation ou échographie, cytopénie et hyperplasie des cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse)；
13. La dose équivalente de corticostéroïdes utilisés cumulativement dans les 7 jours précédant l'aphérèse était ≥ 70 mg de prednisone；
14. Médicaments ou traitements anticancéreux concomitants (y compris la radiothérapie);
15. Apparition d'un accident vasculaire cérébral ou d'une crise d'épilepsie dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF ;
16. Administration du vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ;
17. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, ou chirurgie programmée pendant l'étude ou dans les 2 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude. (Remarque : les sujets qui envisagent de subir une intervention chirurgicale sous anesthésie locale peuvent participer à l'étude.)
18. Toute condition qui n'est pas propice à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site de l'étude, ou à comprendre le formulaire de consentement éclairé, ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, atteinte à la santé) ou toute condition susceptible d'empêcher, de limiter ou de confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
19. Réactions allergiques connues menaçant le pronostic vital, réactions d'hypersensibilité ou intolérance à la formulation de cellules LCAR-L10D ou à leurs excipients, y compris le DMSO (voir la brochure de l'investigateur).