Jednoośrodkowe badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność preparatów komórkowych LCAR-L10D ukierunkowanych na CD19 i CD22 u pacjentów z CD19- i/lub CD22-dodatnim nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Zgłoś się na ochotnika do udziału w badaniu klinicznym; w pełni zrozumieć i być poinformowanym o informacjach dotyczących tego badania oraz podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF); chętny do przestrzegania i zdolny do ukończenia wszystkich procedur próbnych.
2. Zgodnie z kryteriami chłoniaka z komórek B określonymi w wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for Lymphoma (wydanie 5, 2018) oraz z komórkami chłoniaka CD19- i/lub CD22-dodatnimi wykrytymi za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii;
3. Musi mieć co najmniej 1 dającą się ocenić lub zmierzyć zmianę, spełniającą kryteria Lugano 2014 [Oceniane zmiany: fluorodeoksyglukoza/pozytonowa tomografia emisyjna (FDG/PET) wykazała zwiększony miejscowy wychwyt w węzłach chłonnych lub miejscach pozawęzłowych (wyżej niż wątroba) oraz badanie PET i/lub obliczone wyniki tomografii (CT) są zgodne z objawami chłoniaka. Zmiany mierzalne: definiowane jako zmiany guzkowate o średnicy większej niż 15 mm lub zmiany pozawęzłowe o średnicy większej niż 10 mm (jeśli jedyna mierzalna zmiana była wcześniej leczona radioterapią, wymagane jest udokumentowanie progresji radiologicznej po radioterapii) ze zwiększonym wychwytem FDG). Należy wykluczyć brak mierzalnych zmian i rozlany wzrost wychwytu FDG w wątrobie.

4. BCL nawrotowy/oporny na leczenie (spełnia jeden z poniższych warunków):

   1. Osoby należące do tej kategorii otrzymały co najmniej dwa cykle dwóch lub więcej linii leczenia standardowego i zostały ocenione pod kątem najlepszej odpowiedzi klinicznej według Lugano 2014 w momencie rejestracji: (spełniony jeden z poniższych warunków)

      • Pacjent miał najlepszą odpowiedź kliniczną PD po ostatniej standardowej chemioterapii;
      • Pacjent miał najlepszą odpowiedź kliniczną SD po ostatniej standardowej chemioterapii, ale PD wystąpiło, gdy SD utrzymywało się krócej niż 6 miesięcy;
   2. Nawrót lub progresja w ciągu ≤ 12 miesięcy po autologicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych;

   3. W jednej z poniższych sytuacji, zgodnie z wspólną oceną badacza i partnera, korzyść uczestnika może przeważać nad ryzykiem:

      • Pacjent otrzymał co najmniej dwie linie standardowej opieki, a najlepszą odpowiedzią po ostatniej standardowej chemioterapii było SD, które utrzymywało się przez mniej niż 6 miesięcy, a możliwa do oceny lub zmierzenia choroba była większa niż wcześniej, ale nie osiągnęła PD;
      • Pacjent otrzymał co najmniej dwie linie standardowej opieki, a najlepszą odpowiedzią po ostatniej standardowej chemioterapii była odpowiedź częściowa (PR) lub wyższa, ale utrzymywała się przez mniej niż 6 miesięcy przed progresją;
      • Pacjent otrzymał co najmniej dwie linie standardowej opieki i nie tolerował ostatniej chemioterapii.
5. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać standardowe schematy leczenia przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (z wyjątkiem tych z nowotworami CD20-ujemnymi, jak określił badacz) i antracyklinami. Standardowe schematy leczenia można znaleźć w kryteriach zawartych w Wytycznych NCCN dotyczących chłoniaka z komórek B (wersja 5, 2018 r.);
6. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 18-75 lat w momencie podpisania ICF;

7. Wartości podstawowych badań laboratoryjnych spełniały następujące kryteria, aby wykazać prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego bez poważnych nieprawidłowości hematopoetycznych oraz dysfunkcji serca, płuc, wątroby, nerek i niedoboru odporności:

   Albumina surowicy ≥ 30 g/l Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (brak infuzji krwinek czerwonych [RBC] w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi; dopuszcza się rekombinowaną ludzką erytropoetynę) * Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 0,75 × 109/l (podanie czynnika wzrostu jest dozwolone, ale nie może otrzymać leczenia podtrzymującego w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi) Płytki krwi ≥ 40 × 109/l (nie może otrzymać wspomagającej transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi) Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73 m2, obliczone zgodnie ze Zmodyfikowaną recepturą diety dla chorób nerek (Załącznik 11) lub wynikami dobowej zbiórki moczu.

   AlAT i AspAT ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN) Bilirubina całkowita ≤ 2,0 x GGN; z wyjątkiem osób z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (w tym przypadku wymagana jest bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN) Koagulacja PT i APTT <2 GGN SpO2 ≥95%

   * W przypadku osób, które spełniają kryteria włączenia podczas badania przesiewowego, infuzja krwinek czerwonych po pierwszym badaniu hematologicznym podczas badania przesiewowego może utrzymać poziom hemoglobiny ≥ 8,0 g/dl.

8. Stan sprawności ECOG 0-1;
9. Szacunkowy czas przeżycia pacjentów > 90 dni;
10. Wysoce czuły test ciążowy z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-HCG]) musi być ujemny podczas badania przesiewowego i przed pierwszym leczeniem cyklofosfamidem i fludarabiną u kobiet w wieku rozrodczym.

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą spełniać następujące wymagania:

    • Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (roczny wskaźnik niepowodzeń < 1% przy ciągłym i prawidłowym stosowaniu) oraz wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 1 rok po otrzymaniu wlew preparatu komórkowego LCAR-L10D. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

      • Metody niezależne od użytkownika: 1) wszczepialne progesteronowe środki antykoncepcyjne, które hamują owulację; 2) wkładki wewnątrzmaciczne (IUD); wewnątrzmaciczne układy uwalniające hormony; 3) wazektomie u partnerów seksualnych;
      • Metody zależne od użytkownika: 1) złożone (zawierające estrogen i progestagen) hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację: doustne, dopochwowe i przezskórne; 2) progesteronowe środki antykoncepcyjne (doustne lub w zastrzykach), które hamują owulację.

Oprócz wysoce skutecznych metod antykoncepcji mężczyźni powinni:

• Zgódź się na stosowanie mechanicznej antykoncepcji (np. prezerwatywy plus plemnikobójcza pianka/żel/folia/emulsja/czopek) podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym od podpisania ICF do co najmniej 1 roku po otrzymaniu infuzji preparatu zawierającego komórki LCAR-L10D.
• Podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży należy stosować prezerwatywy. Kobiety i mężczyźni muszą uzgodnić, że nie będą dawcami komórek jajowych (oocytów, oocytów) ani nasienia podczas badania iw ciągu 1 roku po infuzji preparatu komórkowego LCAR-L10D.

Uwaga: Hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wchodzić w interakcje z badanym lekiem, powodując zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali terapię komórkową CART lub inną terapię genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T;
2. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

3. Zdiagnozowano lub leczono inne agresywne nowotwory złośliwe inne niż chłoniak z komórek B, z następującymi wyjątkami:

   1. Nowotwory złośliwe, które były leczone radykalnie i bez znanej aktywnej choroby w ciągu ≥ 2 lat przed włączeniem; Lub
   2. Nieczerniakowe nowotwory skóry były odpowiednio leczone bez objawów choroby.

4. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (przed aferezą) w następujący sposób:

   1. Terapia celowana, terapia epigenetyczna lub badany lek w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) lub zastosowano inwazyjne eksperymentalne urządzenie medyczne.
   2. Leki cytotoksyczne w ciągu 14 dni.
   3. Immunomodulator w ciągu 7 dni.
   4. Przeciwciała monoklonalne do leczenia BCL w ciągu 21 dni.
   5. Radioterapia w ciągu 14 dni.
5. Dodatni dla któregokolwiek z antygenów powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), kwasu dezoksyrybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab), kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV- Ab)

6. Wystąpiły następujące zaburzenia serca:

   1. zastoinowa niewydolność serca III lub IV fazy New York Heart Association (NYHA);
   2. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) ≤ 6 miesięcy przed włączeniem;
   3. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia (nie wazowagalne lub spowodowane odwodnieniem) w wywiadzie;
   4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna;
   5. Zaburzenia czynności serca (LVEF < 50%) oceniane za pomocą echokardiogramu lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA) (wykonywanej ≤ 8 tygodni przed aferezą).
   6. Klinicznie istotny wysięk osierdziowy
7. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy (z wyjątkiem spowodowanego uciskiem masy chłoniaka lub zajęciem opłucnej);
8. Z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej, inne objawy toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej musiały ulec poprawie do poziomu wyjściowego lub ≤ stopnia 1.

9. Pacjenci z poważnymi chorobami podstawowymi, takimi jak:

   1. Udokumentowana poważna aktywna infekcja wirusowa lub bakteryjna lub niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza;
   2. Czynne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych w ciągu 3 lat;
   3. Wyraźne kliniczne dowody demencji lub zmienionego stanu psychicznego.
10. Kobiety, które zaszły w ciążę, karmią piersią lub planują zajść w ciążę podczas udziału w badaniu lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu badanego leku;
11. mężczyzn, którzy planują mieć dziecko podczas udziału w badaniu lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu badanego leku;
12. Pacjenci z wyraźną skłonnością do krwawień, np. krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia krzepnięcia, hipersplenizm (rozpoznany na podstawie splenomegalii stwierdzonej w badaniu palpacyjnym lub ultrasonograficznym, cytopenia i przerost komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym);
13. Równoważna dawka kortykosteroidów zastosowana łącznie w ciągu 7 dni przed aferezą wynosiła ≥ 70 mg prednizonu;
14. Jednoczesne leki lub terapie przeciwnowotworowe (w tym radioterapia);
15. Wystąpienie udaru mózgu lub napadu padaczkowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF;
16. podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed aferezą;
17. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed aferezą lub zaplanowana operacja w trakcie badania lub w ciągu 2 tygodni po podaniu badanego leku. (Uwaga: w badaniu mogą brać udział osoby, które planują poddać się zabiegowi chirurgicznemu w znieczuleniu miejscowym).
18. Każdy stan, który nie sprzyja zdolności uczestnika do otrzymania lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym lub zrozumienia formularza świadomej zgody, lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza nie leży w najlepszym interesie uczestnika (np. pogorszenie stanu zdrowia) lub jakikolwiek stan, który może uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
19. Znane zagrażające życiu reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości lub nietolerancja preparatu komórek LCAR-L10D lub ich substancji pomocniczych, w tym DMSO (patrz broszura badacza).