Postprandial lipotoksicitet og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (LITONAS)

Faktorer, der driver progression fra steatose (NAFL) til steatohepatitis (NASH) hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) forbliver stort set ukendte. Betydelige data indikerer nu, at steatose i sig selv ikke er en hepatotoksisk hændelse og faktisk kan repræsentere en beskyttende mekanisme mod fri fedtsyre (FFA)-induceret toksicitet. forskerne har tidligere vist, at Kupffer-celler fra NASH-mus akkumulerer flere toksiske lipider (ceramider, diacylglyceroler, sphingolipider), hvilket øger deres proinflammatoriske polarisering. Derfor kan "kvalitet" af akkumulerende lipider snarere end "kvantitet" spille en central rolle i NAFLD-progression. Dette er en sammenlignende pilotundersøgelse, der sigter på at evaluere tilstedeværelsen af ​​toksiske lipider (såsom frie fedtsyrer, ceramider, diacylglyceroler, sphingolipider) i postprandial tilstand efter indtagelse af en "vestlig diæt" hos NAFL- og NASH-patienter. De sekundære resultater var: at evaluere forholdet mellem postprandiale cirkulerende lipider og markører for leverskade og proinflammatoriske cytokiner; at evaluere hepatotoksicitet af postprandiale lipider in vitro. I alt 24 på hinanden følgende patienter (gruppe 1: 12 NAFL-patienter; gruppe 2: 12 NASH-patienter) med biopsi-bevist NAFLD (leverbiopsi < 6 måneder) vil blive rekrutteret. Der vil blive udført en kostvurdering, der dækker de 2 foregående uger. Detaljerede antropometriske data vil blive indsamlet (body mass index, talje- og hofteomkreds, abdominalhøjde, hudfolder), og serummetaboliske parametre (standard lipidprofil, lipoproteinniveauer, fastende plasmaglukose, insulinniveauer, C-peptidniveauer, hæmoglobin A1c) vil blive indsamlet. blive vurderet. Efter en 12 timers faste natten over vil patienterne gennemgå en oral "vestlig kost"-test, der består i indtagelse af et højt mættet fedt, højt raffineret sukker, højt fructose-måltid kaldet "vestlig kost" (800 kcal/måltid). Blodprøver vil blive udtaget ved faste og derefter 2, 4, 6 og 8 timer efter indtagelse af standardmåltidet. Hver gang vil plasma- og serumprøver blive opbevaret ved -80°C til efterfølgende analyse. Lipidomics vil blive brugt til at kvantificere hver plasmalipidklasse (neutrale lipider, fosfolipider og fedtsyremethylestere). Serumniveauer af cytokiner vil blive vurderet ved hjælp af multipel assay-teknologi. Markører for leverskade vil blive vurderet (aminotransferaser, Keratin 18-fragmenter, microRNA-122) i serumet. Hepatocytter vil blive dyrket med plasma fra NAFL- eller NASH-patienter og inkuberet natten over. Hepatotoksicitet in vitro vil blive evalueret ved hjælp af TUNEL-assay, MTT-assay og LDH-frigivelsesassay. efterforskerne forudser, at inflammation sammen med hepatocytdød vil forekomme hos NAFLD-patienter, som udvikler specifikke postprandiale plasmalipidforandringer med en stigning i toksiske lipidniveauer. Sådanne patienter kan udvikle mere alvorlige leverlæsioner (betændelse, fibrose/cirrose) og drage fordel af indgreb. Identifikation af en giftig plasmalipidprofil kan hjælpe med at vælge den passende kost for at forhindre skadelig lipiddannelse. Identifikation af en toksisk postprandial plasmalipidsignatur, der er specifik for hepatotoksicitet, kan også tjene til at udvikle et diskriminationsindeks, der skal valideres yderligere i klinisk praksis.