Postprandiale Lipotoxizität und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (LITONAS)

Faktoren, die das Fortschreiten von Steatose (NAFL) zu Steatohepatitis (NASH) bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) vorantreiben, sind noch weitgehend unbekannt. Beträchtliche Daten weisen nun darauf hin, dass Steatose per se kein hepatotoxisches Ereignis ist und tatsächlich einen Schutzmechanismus gegen durch freie Fettsäuren (FFA) induzierte Toxizität darstellen kann. Die Forscher zeigten zuvor, dass Kupffer-Zellen von NASH-Mäusen mehr toxische Lipide (Ceramide, Diacylglycerine, Sphingolipide) anhäufen, was ihre proinflammatorische Polarisierung verstärkt. Daher könnte eher die „Qualität“ der angesammelten Lipide als die „Quantität“ eine zentrale Rolle bei der NAFLD-Progression spielen. Dies ist eine vergleichende Pilotstudie, die darauf abzielt, das Vorhandensein toxischer Lipide (wie freie Fettsäuren, Ceramide, Diacylglycerine, Sphingolipide) im postprandialen Zustand nach Einnahme einer "westlichen Diät" bei NAFL- und NASH-Patienten zu bewerten. Die sekundären Ergebnisse waren: Bewertung der Beziehung zwischen postprandial zirkulierenden Lipiden und Markern für Leberschäden und proinflammatorischen Zytokinen; um die Hepatotoxizität von postprandialen Lipiden in vitro zu bewerten. Insgesamt werden 24 konsekutive Patienten (Gruppe 1: 12 NAFL-Patienten; Gruppe 2: 12 NASH-Patienten) mit biopsiegesicherter NAFLD (Leberbiopsie < 6 Monate) rekrutiert. Es wird eine Ernährungsbewertung durchgeführt, die die 2 vorangegangenen Wochen abdeckt. Es werden detaillierte anthropometrische Daten erhoben (Body-Mass-Index, Taillen- und Hüftumfang, Bauchhöhe, Hautfalten) und Serum-Stoffwechselparameter (Standard-Lipidprofil, Lipoproteinspiegel, Nüchternplasmaglukose, Insulinspiegel, C-Peptidspiegel, Hämoglobin A1c) werden erhoben bewerted werden. Nach einem 12-stündigen Fasten über Nacht werden die Patienten einem oralen "westlichen Diät"-Test unterzogen, der aus der Einnahme einer Mahlzeit mit hohem Gehalt an gesättigten Fettsäuren, hohem raffiniertem Zucker und hohem Fructosegehalt besteht, die als "westliche Diät" (800 kcal/Mahlzeit) bezeichnet wird. Blutproben werden nüchtern und dann 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Einnahme der Standardmahlzeit entnommen. Jedes Mal werden Plasma- und Serumproben für die nachfolgende Analyse bei -80 °C gelagert. Lipidomics werden verwendet, um jede Plasmalipidklasse (neutrale Lipide, Phospholipide und Fettsäuremethylester) zu quantifizieren. Die Serumspiegel von Zytokinen werden unter Verwendung von multipler Assay-Technologie bewertet. Marker einer Leberschädigung werden im Serum bestimmt (Aminotransferasen, Keratin 18-Fragmente, microRNA-122). Hepatozyten werden mit Plasma von NAFL- oder NASH-Patienten kultiviert und über Nacht inkubiert. Die In-vitro-Hepatotoxizität wird mit dem TUNEL-Assay, dem MTT-Assay und dem LDH-Freisetzungsassay bewertet. Die Forscher gehen davon aus, dass bei NAFLD-Patienten, die spezifische postprandiale Plasmalipidveränderungen mit einem Anstieg der toxischen Lipidspiegel entwickeln, eine Entzündung zusammen mit dem Tod von Hepatozyten auftritt. Solche Patienten können schwerere Leberläsionen entwickeln (Entzündung, Fibrose/Zirrhose) und von Interventionen profitieren. Die Identifizierung eines toxischen Plasmalipidprofils kann bei der Auswahl der geeigneten Ernährung helfen, um eine schädliche Lipidbildung zu verhindern. Die Identifizierung einer toxischen postprandialen Plasmalipidsignatur, die spezifisch für Hepatotoxizität ist, kann auch dazu dienen, einen Diskriminierungsindex zu entwickeln, der in der klinischen Praxis weiter validiert werden soll.