En undersøgelse af BCMA/CD19 Dual-Target CAR-T celle immunterapi for recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 år;
2. Diagnose af recidiverende eller refraktær myelomatose (MM): 1) målbar sygdom ved screening som defineret ved en af ​​følgende: serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; eller let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: serum immunoglobulin fri let kæde ≥10 mg/dL og unormalt serum immunoglobulin kappa/lambda fri let kæde ratio. Let kæde MM uden målbar sygdom i serumet eller urinen er en specifik definition i denne undersøgelse, som refererer til forsøgspersoner, hvis M-protein i serum og M-protein i urinen ikke kan påvises; 2) modtaget mindst 2 standardregimer, bestemt som progressiv sygdom (PD) ved IMWG-kriterier; modtaget mindst 3 tidligere behandlingslinjer for MM, gennemgået mindst 1 komplet behandlingscyklus for hver linje, medmindre PD blev dokumenteret af IMWG-kriterier som den bedste respons på kuren; 3) modtog en proteasomhæmmer (PI) og en immunmodulerende terapi (IMiD); 4) dokumenteret sygdomsprogression under eller inden for 12 måneder efter den seneste anti-myelombehandling.
3. Histologisk bekræftet positiv ekspression af CD19 og/eller BCMA 3 måneder før tilmelding;
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1;
5. Tilstrækkelig organfunktion er defineret som: 1) hæmoglobin≥8,0g/dL(did) ikke modtage transfusion af røde blodlegemer ≤7 dage før laboratorieprøver; rekombinant humant erythropoietin er tilladt); 2) trombocyttal >50×10^9/L (modtog ikke blodtransfusion ≤7 dage før laboratorietests); 3) ANC ≥0,75×10^9/L(modtog ikke understøttende behandling ≤7 dage før laboratorietests; vækstfaktorer er tilladt); 4) total bilirubin <2×ULN (for personer med medfødt hyperbilirubinæmi, såsom Gilberts syndrom, direkte bilirubin≤1,5×ULN); 5) kreatininclearance (ifølge MDRD-formler eller 24-timers urinopsamlingsresultat) ≥40 ml/min/1,73m^2; 6) ALT og ASAT <3×ULN; 7) korrigeret serumcalcium ≤12,5 mg/dL (≤3,1 mmol/L) eller fri calciumion ≤6,5 mg/dL(≤1,6 mmol/L); 8) iltmætning >92% på ikke-oxygen-assistance tilstand;
6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumoverfølsomt β-humant choriongonadotropin (β-hCG) eller uringraviditetstestresultat, ved screening og før lymfodepletion;
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en højeffektiv prævention kontinuerligt fra underskrivelse af informeret samtykkeerklæring indtil ≥100 dage efter CAR-T-infusion (ved kontinuerlig korrekt anvendelse, fejlrate <1 % pr. år). Meget effektiv prævention omfatter en brugeruafhængig metode: 1) implanterbare progesteronpræventionsmidler, som kan hæmme ægløsning; 2) intrauterin enhed (IUD); Intrauterint hormonfrigivelsessystem; 3) partner har en vasektomi; brugerafhængig metode: 1) sammensatte hormonpræventionsmidler, som kan hæmme ægløsning (indeholder østrogen og progesteron, oral/vaginal/transdermal administration); 2) progesteronpræventionsmidler, som kan hæmme ægløsning (oral administration eller injektion);
8. Bortset fra højeffektiv prævention, skal mænd acceptere at bruge barriereprævention (såsom kondom plus sæddræbende skum/gel/film/stikpille) under seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder, for at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde, fra underskrift informeret samtykkeformular indtil ≥100 dage efter CAR-T-infusion; kvinder og mænd skal acceptere at undgå æg-/oocyt-/spermdonation i undersøgelsesperioden og ≥100 dage efter CAR-T-infusion. Bemærk: hormonpræventionsmidler kan interagere med undersøgelsesbehandlingen og dermed reducere præventionseffekten;
9. Forsøgspersonen skal underskrive en samtykkeerklæring, der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurerne for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen. Samtykke skal indhentes før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standard-of-care for forsøgspersonens sygdom;
10. Villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Historien om CAR-T-behandling, målet for CAR-T er ikke begrænset;
2. Anamnese med anti-CD19 eller anti-BCMA behandling;
3. Samtidig invasiv malignitet bortset fra diagnose eller behandling af andre radikalt helbredte maligniteter uden maligne forandringer ≥3 år før indskrivning eller tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden maligne forandringsbeviser;
4. Modtaget målrettet terapi, epigenetisk terapi, eksperimentel lægemiddelterapi eller eksperimentelt invasivt medicinsk udstyr <14 dage eller 5 halveringstider (ifølge den kortere) før leukaferese; modtog monoklonalt antistof <21 dage før leukaferese; modtaget cytotoksisk kemoterapi, PI, strålebehandling <14 dage før leukaferese (til strålebehandling, hvis strålingsfeltet ikke er mere end 5 % af knoglemarvsreserven, får forsøgspersonen, når strålebehandlingen er afsluttet, deltage i undersøgelsen); modtog IMiD <7 dage før leukaferese;
5. Toksiciteter relateret til tidligere behandling aftog ikke til baseline eller ≤ grad 1, bortset fra perifer neuropati og alopeci;
6. Følgende hjertesygdomme: New York Heart Association(NYHA) grad III eller IV kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt eller koronararterie-bypassgraft (CABG) ≤6 måneder før tilmelding; anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, der ikke menes at være vasovagal eller på grund af dehydrering; anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati; nedsat hjertefunktion (LVEF <45%) vurderet ved ekkokardiogram eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning (udført ≤ 8 uger før leukaferese);
7. Systemisk eller lokal kortikosteroidbehandling på mere end 5 mg/dag af prednison (eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid) inden for 2 uger før leukaferese;
8. Modtog en af ​​følgende: en allogen stamcelletransplantation for MM; en autolog stamcelletransplantation ≤ 12 uger før leukaferese;
9. Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering eller fremkomst af meninges involvering kliniske tegn;
10. Slagtilfælde eller kramper ≤ 6 måneder før ICF-signering;
11. Tilstedeværelse af plasmacelleleukæmi (plasmacelle >2,0×10^9/L), Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal proteinsygdom, hudforandringer) eller primær amyloidose(AL) ved screening;
12. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV); Hepatitis B-infektion som defineret i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO) retningslinjer. I tilfælde af at infektionsstatus er uklar, er kvantitative niveauer nødvendige for at bestemme infektionsstatus. Hepatitis C (anti-hepatitis C-virus [HCV]-antistofpositiv eller HCV-RNA-kvantificeringspositiv) eller kendt for at have en historie med hepatitis C;
13. Svækket levende vaccine ≤4 uger før tilmelding;
14. Kendte livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for CAR-T-celler eller dets ingredienser, herunder dimethylsulfoxid;
15. Alvorlig underliggende medicinsk tilstand, såsom: tegn på alvorlig aktiv viral, bakteriel eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion; aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom inden for 3 år; åbenlyse kliniske tegn på demens eller ændret mental status; arvelig blødning/koagulerende sygdom, en anamnese med ikke-traumatisk blødning eller tromboemboli, anden sygdom, der kan øge blødningsrisikoen;
16. Tilstedeværelse af eventuelle problemer, der kan være til skade for forsøgspersonernes modtagelse/tolerering af planlagt behandling og forsøgspersonens forståelse af ICF; tilstedeværelse af enhver tilstand, som efterforskerne mener, det er upassende for forsøgspersonen at forudse retssagen (såsom sundhedsskadelig); tilstedeværelse af enhver tilstand, der kan afskrække, begrænse eller forsløre protokoldefineret evaluering.