A BCMA/CD19 kettős célpontú CAR-T sejtes immunterápia vizsgálata kiújult vagy refrakter myeloma multiplexben

Bevételi kritériumok:

1. 18-70 éves korig;
2. Relapszus vagy refrakter myeloma multiplex (MM) diagnózisa: 1) a szűrés során mérhető betegség a következők bármelyike ​​szerint: szérum monoklonális paraprotein (M-protein) szintje ≥1,0 ​​g/dl vagy vizelet M-protein szintje ≥200 mg/24 órák; vagy könnyű láncú MM a szérumban vagy a vizeletben mérhető betegség nélkül: szérum immunglobulin-mentes könnyű lánc ≥10 mg/dl és abnormális szérum immunglobulin kappa/lambda szabad könnyűlánc arány. A könnyűláncú MM a szérumban vagy a vizeletben mérhető betegség nélkül egy specifikus definíció ebben a vizsgálatban, amely olyan alanyokra vonatkozik, akiknek M-proteinje a szérumban és M-proteinje a vizeletben nem mutatható ki; 2) legalább 2 standard kezelésben részesült, amelyet az IMWG kritériumai szerint progresszív betegségként (PD) határoztak meg; legalább 3 korábbi kezelési vonalat kapott MM miatt, mindegyik vonal esetében legalább 1 teljes kezelési cikluson esett át, kivéve, ha a PD az IMWG-kritériumok szerint a sémára adott legjobb válaszként dokumentálták; 3) proteaszóma inhibitort (PI) és immunmoduláló terápiát (IMiD) kapott; 4) dokumentált betegség progressziója a legutóbbi myeloma elleni terápia során vagy azt követően 12 hónapon belül.
3. A CD19 és/vagy BCMA szövettanilag igazolt pozitív expressziója 3 hónappal a beiratkozás előtt;
4. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0-tól 1-ig;
5. A megfelelő szervműködés a következőképpen definiálható: 1) hemoglobin≥8,0g/dl(did) nem részesül vörösvérsejt-transzfúzióban ≤7 nappal a laboratóriumi vizsgálatok előtt; rekombináns humán eritropoetin megengedett); 2) vérlemezkeszám >50×10^9/l (nem kapott vérátömlesztést ≤7 nappal a laboratóriumi vizsgálatok előtt); 3) ANC ≥0,75×10^9/L (nem részesült támogató kezelésben ≤7 nappal a laboratóriumi vizsgálatok előtt; növekedési faktorok megengedettek); 4) összbilirubin <2×ULN (veleszületett hiperbilirubinémiában, például Gilbert-szindrómában szenvedő alanyok esetében, direkt bilirubin ≤1,5×ULN); 5) kreatinin-clearance (az MDRD képletek vagy a 24 órás vizeletgyűjtés eredménye szerint) ≥40 ml/perc/1,73 m^2; 6) ALT és AST <3 × ULN; 7) korrigált szérumkalcium ≤12,5 mg/dl (≤3,1 mmol/l), vagy szabad kalcium-ion ≤6,5 mg/dL (≤1,6) mmol/L); 8) oxigéntelítettség >92% nem oxigén-segítő állapot esetén;
6. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum-túlérzékenységű β-humán koriongonadotropin (β-hCG) vagy vizelet terhességi teszt eredménye kell, hogy legyen, a szűréskor és a nyirokcsomó kimerülése előtt;
7. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás folyamatos használatába, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a CAR-T infúziót követő ≥ 100 napig (folyamatos helyes használat esetén a sikertelenség aránya <1% évente). A rendkívül hatékony fogamzásgátlás közé tartozik a felhasználótól független módszer: 1) beültethető progeszteron fogamzásgátlók, amelyek gátolhatják az ovulációt; 2) méhen belüli eszköz (IUD); Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer; 3) partnerének vazektómiája van; felhasználófüggő módszer: 1) összetett hormon fogamzásgátlók, amelyek gátolhatják az ovulációt (ösztrogént és progeszteront tartalmaznak, orális/vaginális/transzdermális adagolás); 2) progeszteron fogamzásgátlók, amelyek gátolhatják az ovulációt (orális beadás vagy injekció);
8. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás kivételével a férfiaknak vállalniuk kell, hogy fogamzóképes korú nővel való szexuális érintkezés során akadálymentesített fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid hab/gél/fólia/kúp) alkalmaznak, és az aláírástól kezdődően óvszert használnak terhes nővel való szexuális kapcsolat során. tájékozott beleegyező nyilatkozat a CAR-T infúziót követő ≥100 napig; a nőstényeknek és a hímeknek meg kell állapodniuk abban, hogy elkerülik a petesejt/petesejtek/sperma adományozását a vizsgálati időszak alatt és a CAR-T infúzió után ≥100 nappal. Megjegyzés: a hormonális fogamzásgátlók kölcsönhatásba léphetnek a vizsgálati kezeléssel, így csökkentve a fogamzásgátló hatást;
9. Az alanynak alá kell írnia egy tájékoztatási hozzájárulási űrlapot, amely jelzi, hogy megérti a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban. A beleegyezést meg kell szerezni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos vizsgálat vagy eljárás megkezdése előtt, amely nem része az alany betegségére vonatkozó standard ellátásnak;
10. Hajlandó és képes betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat.

Kizárási kritériumok:

1. A CAR-T kezelés története, a CAR-T célpontja nem korlátozott;
2. Az anamnézisben anti-CD19 vagy anti-BCMA kezelés;
3. Egyidejű invazív rosszindulatú daganat, kivéve más, radikálisan gyógyított rosszindulatú daganatok diagnosztizálását vagy kezelését rosszindulatú elváltozás nélkül ≥3 évvel a felvétel előtt, vagy megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, rosszindulatú elváltozás bizonyítéka nélkül;
4. célzott terápiában, epigenetikus terápiában, kísérleti gyógyszeres terápiában vagy kísérleti invazív orvosi eszközben részesült <14 nap vagy 5 felezési idő (a rövidebbnek megfelelően) a leukaferézis előtt; monoklonális antitestet kapott <21 nappal a leukaferézis előtt; citotoxikus kemoterápiát, PI-t, sugárkezelést kapott <14 nappal a leukaferézis előtt (sugárterápia esetén, ha a sugármező nem haladja meg a csontvelő-tartalék 5%-át, a sugárterápia befejezésekor az alany részt vehet a vizsgálatban); 7 nappal a leukaferézis előtt IMiD-t kapott;
5. A korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitások nem enyhültek a kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatra, kivéve a perifériás neuropathiát és az alopeciát;
6. A következő szívbetegségek: New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. fokozatú pangásos szívelégtelenség; szívinfarktus vagy koszorúér bypass graft (CABG) ≤6 hónappal a felvétel előtt; klinikailag jelentős kamrai aritmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem feltételezik, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt; súlyos nem ischaemiás kardiomiopátia anamnézisében; károsodott szívműködés (LVEF <45%) echokardiogrammal vagy többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vizsgálva (leukaferezis előtt ≤ 8 héttel);
7. 5 mg/nap-nál nagyobb prednizon (vagy más kortikoszteroid ezzel egyenértékű dózisú) szisztémás vagy helyi kortikoszteroid terápia a leukaferézist megelőző 2 héten belül;
8. Megkapta a következők egyikét: allogén őssejt-transzplantáció MM-hez; autológ őssejt-transzplantáció ≤ 12 héttel a leukaferézis előtt;
9. Az aktív központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége vagy agyhártya érintettségének klinikai tünetei;
10. Stroke vagy görcsök ≤ 6 hónappal az ICF aláírása előtt;
11. plazmasejtes leukémia jelenléte (plazmasejt >2,0×10^9/l), Waldenstrom makroglobulinémia, POEMS szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérjebetegség, bőrelváltozások) vagy primer amiloidózis (AL) a szűrés során;
12. Szeropozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV); Hepatitis B fertőzés az American Society of Clinical Oncology (ASCO) irányelvei szerint. Abban az esetben, ha a fertőzés állapota nem egyértelmű, mennyiségi szintek szükségesek a fertőzési állapot meghatározásához. Hepatitis C (anti-hepatitis C vírus [HCV] antitest-pozitív vagy HCV-RNS mennyiségileg pozitív), vagy ismert, hogy a kórelőzményében hepatitis C szerepel;
13. Gyengített élő vakcina ≤4 héttel a beiratkozás előtt;
14. Ismert életveszélyes allergia, túlérzékenység vagy intolerancia a CAR-T sejtekkel vagy összetevőivel szemben, beleértve a dimetil-szulfoxidot is;
15. Súlyos alapbetegség, például: súlyos aktív vírusos, bakteriális vagy kontrollálatlan szisztémás gombás fertőzés bizonyítéka; aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézisében 3 éven belül; demencia vagy megváltozott mentális állapot nyilvánvaló klinikai bizonyítékai; örökletes vérzéses/alvadási betegség, nem traumás vérzés vagy thromboembolia a kórtörténetben, egyéb olyan betegség, amely növelheti a vérzés kockázatát;
16. Bármely olyan probléma jelenléte, amely káros lehet a tervezett kezelésben részesülő/tűrő alanyok számára, valamint az alany ICF megértésére; bármely olyan körülmény megléte, amelyről a vizsgálók úgy gondolják, hogy az alany számára nem megfelelő a tárgyalásra való felkészüléshez (például egészségkárosodás); bármely olyan körülmény megléte, amely elriaszthatja, korlátozhatja vagy elhomályosíthatja a protokoll által meghatározott értékelést.