BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞免疫治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究

纳入标准：

1. 18-70岁；
2. 复发或难治性多发性骨髓瘤 (MM) 的诊断：1) 筛选时可测量的疾病定义为以下任何一项：血清单克隆副蛋白（M 蛋白）水平≥1.0 g/dL 或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/24小时;或轻链 MM 在血清或尿液中没有可测量的疾病：血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL 和血清免疫球蛋白 kappa/lambda 游离轻链比值异常。 血清或尿液中无可测量疾病的轻链MM是本研究的具体定义，指血清和尿液中均检测不到M蛋白的受试者； 2) 接受至少2种标准方案，按IMWG标准确定为进展性疾病（PD）；之前接受过至少 3 线 MM 治疗，每线至少接受了 1 个完整的治疗周期，除非 PD 被 IMWG 标准记录为对该方案的最佳反应； 3）接受蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节疗法（IMiD）； 4) 记录在最近的抗骨髓瘤治疗期间或 12 个月内的疾病进展。
3. 入组前3个月组织学证实CD19和/或BCMA阳性表达；
4. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1；
5. 足够的器官功能定义为：1）血红蛋白≥8.0g/dL（did 在实验室检查前 ≤ 7 天未接受红细胞输注；允许使用重组人促红细胞生成素）； 2）血小板计数>50×10^9/L（化验前≤7天未输血）； 3）ANC≥0.75×10^9/L（实验室检查前≤7天未接受支持治疗；允许使用生长因子）； 4）总胆红素<2×ULN（对于吉尔伯特综合征等先天性高胆红素血症受试者，直接胆红素≤1.5×ULN）； 5）肌酐清除率（根据MDRD公式或24h尿液采集结果）≥40mL/min/1.73m^2； 6) ALT 和 AST <3×ULN； 7）校正血清钙≤12.5 mg/dL（≤3.1 mmol/L），或游离钙离子≤6.5 mg/dL（≤1.6 毫摩尔/升）； 8) 无氧辅助状态下血氧饱和度>92%；
6. 有生育能力的女性在筛查时和淋巴细胞耗竭前的血清超敏β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 或尿妊娠试验结果必须为阴性；
7. 育龄女性必须同意从签署知情同意书起持续使用高效避孕措施，直至CAR-T输注后≥100天（持续正确使用时，每年失败率<1%）。 高效的避孕方法包括，独立于使用者的方法： 1）可抑制排卵的植入式黄体酮避孕药； 2）宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统； 3) 伴侣进行了输精管切除术；用户依赖法： 1）抑制排卵的复方激素避孕药（含雌激素和孕激素，口服/阴道/透皮给药）； 2）抑制排卵的黄体酮类避孕药（口服或注射）；
8. 除高效避孕外，男性必须同意在与育龄女性性接触期间使用避孕套（如避孕套加杀精泡沫/凝胶/薄膜/栓剂），与怀孕女性发生性接触期间使用避孕套，从签署CAR-T输注后≥100天的知情同意书；女性和男性必须同意在研究期间和 CAR-T 输注后 ≥ 100 天避免卵子/卵母细胞/精子捐赠。 注意：激素避孕药可能与研究治疗药物相互作用，从而降低避孕效果；
9. 受试者必须签署知情同意书，表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。 在开始任何不属于受试者疾病标准治疗的研究相关测试或程序之前，应获得同意；
10. 愿意并能够遵守本协议规定的禁令和限制。

排除标准：

1. CAR-T治疗史，CAR-T靶点不限；
2. 抗CD19或抗BCMA治疗史；
3. 除了在入组前 ≥ 3 年诊断或治疗其他没有恶性变化的根治性恶性肿瘤或没有恶性变化证据的充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌之外的伴随侵袭性恶性肿瘤；
4. 在白细胞分离术前接受过靶向治疗、表观遗传治疗、实验性药物治疗或实验性侵入性医疗器械<14天或5个半衰期（取较短者）；在白细胞分离术前 <21 天接受过单克隆抗体；在白细胞分离术前<14天接受过细胞毒性化疗、PI、放疗（对于放疗，如果放疗野不超过骨髓储备的5%，无论何时放疗结束，受试者都可以参加研究）；在白细胞分离术前 <7 天接受了 IMiD；
5. 与既往治疗相关的毒性没有缓解至基线或≤1级，周围神经病变和脱发除外；
6. 下列心脏病： 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；心肌梗死或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 入组前 ≤ 6 个月；有临床意义的室性心律失常或不明原因晕厥的病史，不认为是血管迷走神经性或由于脱水所致；严重非缺血性心肌病病史；通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描（在白细胞去除术前 ≤ 8 周内进行）评估的心脏功能受损 (LVEF <45%)；
7. 在白细胞去除术前 2 周内全身或局部皮质类固醇治疗大于 5 毫克/天的泼尼松（或等效剂量的另一种皮质类固醇）；
8. 接受过以下任一项： MM 的同种异体干细胞移植；在白细胞去除术前 ≤ 12 周进行自体干细胞移植；
9. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 受累或出现脑膜受累临床体征；
10. 签署 ICF 前 ≤ 6 个月的中风或抽搐；
11. 存在浆细胞白血病（浆细胞 >2.0×10^9/L）， Waldenstrom 巨球蛋白血症、POEMS 综合征（多发性神经病、器官肥大、内分泌病、单克隆蛋白病、皮肤改变）或原发性淀粉样变性 (AL) 筛查；
12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性；根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 指南定义的乙型肝炎感染。 在感染状态不清楚的情况下，需要定量水平来确定感染状态。 丙型肝炎（抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性或HCV-RNA定量阳性）或已知有丙型肝炎病史；
13. 入组前≤4周接种减毒活疫苗；
14. 已知对 CAR-T 细胞或其成分（包括二甲亚砜）有生命危险的过敏、超敏反应或不耐受；
15. 严重的基础疾病，例如：严重活动性病毒、细菌或不受控制的全身性真菌感染的证据； 3年内有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史；痴呆症或精神状态改变的明显临床证据；遗传性出血/凝血疾病、非外伤性出血或血栓栓塞病史、其他可能增加出血风险的疾病；
16. 存在任何可能不利于受试者接受/耐受计划治疗和受试者理解 ICF 的问题；存在研究者认为受试者不适合预期试验的任何情况（例如损害健康）；存在任何可能阻止、限制或混淆协议定义的评估的条件。