Eine Studie zur BCMA/CD19 Dual-Target-CAR-T-Zell-Immuntherapie bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-70 Jahre;
2. Diagnose eines rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (MM): 1) messbare Erkrankung beim Screening, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: Serumspiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) ≥ 1,0 g/dl oder Urin-M-Proteinspiegel ≥ 200 mg/24 Std; oder Leichtketten-MM ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dl und abnormales Serum-Immunglobulin-Kappa/Lambda-Freie-Leichtketten-Verhältnis. Leichtketten-MM ohne messbare Krankheit im Serum oder Urin ist eine spezifische Definition in dieser Studie, die sich auf Personen bezieht, deren M-Protein im Serum und M-Protein im Urin nicht nachweisbar ist; 2) mindestens 2 Standardtherapien erhalten haben, die nach IMWG-Kriterien als fortschreitende Erkrankung (PD) bestimmt wurden; mindestens 3 vorherige Behandlungslinien für MM erhalten haben, sich mindestens 1 vollständigen Behandlungszyklus für jede Linie unterzogen haben, es sei denn, PD wurde nach IMWG-Kriterien als bestes Ansprechen auf das Regime dokumentiert; 3) erhielt einen Proteasom-Inhibitor (PI) und eine immunmodulatorische Therapie (IMiD); 4) dokumentierte Krankheitsprogression während oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Anti-Myelom-Therapie.
3. Histologisch bestätigte positive Expression von CD19 und/oder BCMA 3 Monate vor der Einschreibung;
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1;
5. Angemessene Organfunktion ist definiert als: 1) Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL (did keine Erythrozytentransfusion ≤7 Tage vor Labortests erhalten; rekombinantes humanes Erythropoietin ist erlaubt); 2) Thrombozytenzahl >50×10^9/L (keine Bluttransfusion ≤7 Tage vor Labortests erhalten); 3) ANC ≥ 0,75 × 10 ^ 9 / L (keine unterstützende Behandlung ≤ 7 Tage vor Labortests erhalten; Wachstumsfaktoren sind erlaubt); 4) Gesamtbilirubin < 2 × ULN (für Patienten mit angeborener Hyperbilirubinämie, wie dem Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN); 5) Kreatinin-Clearance (gemäß MDRD-Formeln oder Ergebnis der 24-Stunden-Urinsammlung) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) ALT und AST < 3 × ULN; 7) korrigiertes Serumcalcium ≤ 12,5 mg/dl (≤ 3,1 mmol/l) oder freies Calciumion ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l); 8) Sauerstoffsättigung > 92 % im Zustand ohne Sauerstoffunterstützung;
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor Lymphdepletion ein negatives Serum-überempfindliches β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben;
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis ≥ 100 Tage nach der CAR-T-Infusion kontinuierlich eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (bei kontinuierlicher korrekter Anwendung, Misserfolgsrate < 1 % pro Jahr). Zu den hochwirksamen Verhütungsmitteln gehören eine anwenderunabhängige Methode: 1) implantierbare Progesteron-Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen können; 2) Intrauterinpessar (IUP); Intrauterines Hormonfreisetzungssystem; 3) Partner hat eine Vasektomie; anwenderabhängige Methode: 1) zusammengesetzte Hormonkontrazeptiva, die den Eisprung hemmen können (enthalten Östrogen und Progesteron, orale/vaginale/transdermale Verabreichung); 2) Progesteron-Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen können (orale Verabreichung oder Injektion);
8. Abgesehen von einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen Männer zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zur Empfängnisverhütung (z Einverständniserklärung bis ≥100 Tage nach CAR-T-Infusion; Frauen und Männer müssen zustimmen, Eizell-/Eizellen-/Spermienspenden während des Studienzeitraums und ≥100 Tage nach der CAR-T-Infusion zu vermeiden. Hinweis: Hormonelle Kontrazeptiva können mit dem Studienmedikament interagieren und so die empfängnisverhütende Wirkung verringern;
9. Der Proband muss eine Einverständniserklärung unterschreiben, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Die Zustimmung ist vor der Einleitung von studienbezogenen Tests oder Verfahren einzuholen, die nicht Teil der Standardbehandlung für die Krankheit des Probanden sind;
10. Bereit und in der Lage, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Geschichte der CAR-T-Behandlung, das Ziel von CAR-T ist nicht begrenzt;
2. Geschichte der Anti-CD19- oder Anti-BCMA-Behandlung;
3. Begleitende invasive maligne Erkrankung außer der Diagnose oder Behandlung anderer radikalisch geheilter maligner Erkrankungen ohne bösartige Veränderung ≥ 3 Jahre vor der Aufnahme oder angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer bösartigen Veränderung;
4. Gezielte Therapie, epigenetische Therapie, experimentelle medikamentöse Therapie oder experimentelles invasives medizinisches Gerät <14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nach kürzerer) vor der Leukapherese erhalten; erhielt monoklonale Antikörper <21 Tage vor der Leukapherese; erhielt eine zytotoxische Chemotherapie, PI, Strahlentherapie <14 Tage vor der Leukapherese (bei Strahlentherapie, wenn das Strahlenfeld nicht mehr als 5 % der Knochenmarksreserve beträgt, darf der Patient nach Beendigung der Strahlentherapie an der Studie teilnehmen); erhielt IMiD <7 Tage vor der Leukapherese;
5. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie gingen nicht auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurück, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie und Alopezie;
6. Die folgenden Herzerkrankungen: kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Association (NYHA); Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass (CABG) ≤ 6 Monate vor der Einschreibung; Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie oder unerklärter Synkope, von der nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur ist oder auf Dehydration zurückzuführen ist; Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie; eingeschränkte Herzfunktion (LVEF < 45 %), beurteilt durch Echokardiogramm oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan (durchgeführt ≤ 8 Wochen vor der Leukapherese);
7. Systemische oder lokale Kortikosteroidtherapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese;
8. Eines der Folgenden erhalten: eine allogene Stammzelltransplantation für MM; eine autologe Stammzelltransplantation ≤ 12 Wochen vor der Leukapherese;
9. Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder Auftreten von Hirnhautbeteiligung klinische Anzeichen;
10. Schlaganfall oder Krämpfe ≤ 6 Monate vor ICF-Unterzeichnung;
11. Vorhandensein von Plasmazellleukämie (Plasmazelle > 2,0 × 10 ^ 9 / l), Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Proteinerkrankung, Hautveränderungen) oder primäre Amyloidose (AL) beim Screening;
12. Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV); Hepatitis-B-Infektion gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO). Bei unklarem Infektionsstatus sind quantitative Ebenen zur Bestimmung des Infektionsstatus erforderlich. Hepatitis C (Anti-Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv oder HCV-RNA-Quantifizierung positiv) oder bekanntermaßen Hepatitis C in der Vorgeschichte;
13. Attenuierter Lebendimpfstoff ≤4 Wochen vor der Einschreibung;
14. Bekannte lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber CAR-T-Zellen oder ihren Inhaltsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid;
15. Schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, wie z. B.: Anzeichen einer schwerwiegenden aktiven viralen, bakteriellen oder unkontrollierten systemischen Pilzinfektion; aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren; offensichtliche klinische Anzeichen von Demenz oder verändertem Geisteszustand; erbliche Blutungs-/Gerinnungskrankheit, nichttraumatische Blutung oder Thromboembolie in der Vorgeschichte, andere Krankheit, die das Blutungsrisiko erhöhen kann;
16. Vorhandensein von Problemen, die sich nachteilig auf das Erhalten/Tolerieren der geplanten Behandlung durch die Probanden und das Verständnis der ICF durch die Probanden auswirken können; Vorliegen einer Bedingung, die die Ermittler für unangemessen halten, damit der Proband die Studie vorwegnimmt (z. B. Gesundheitsschädigung); Vorhandensein einer Bedingung, die die protokolldefinierte Auswertung verhindern, einschränken oder verschleiern kann.