Un estudio de inmunoterapia de células CAR-T de doble diana BCMA/CD19 para el mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. 18-70 años de edad;
2. Diagnóstico de mieloma múltiple (MM) refractario o en recaída: 1) enfermedad medible en la selección definida por cualquiera de los siguientes: nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥1,0 ​​g/dl o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o MM de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o la orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dl y proporción anómala de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa/lambda sérica. El MM de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o la orina es una definición específica en este estudio, que se refiere a sujetos cuya proteína M en el suero y proteína M en la orina es indetectable; 2) recibieron al menos 2 regímenes estándar, determinados como enfermedad progresiva (EP) según los criterios del IMWG; recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento para MM, se sometió a al menos 1 ciclo completo de tratamiento para cada línea, a menos que los criterios del IMWG documentaran la EP como la mejor respuesta al régimen; 3) recibió un inhibidor del proteasoma (PI) y una terapia inmunomoduladora (IMiD); 4) progresión documentada de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia antimieloma más reciente.
3. Expresión positiva confirmada histológicamente de CD19 y/o BCMA 3 meses antes de la inscripción;
4. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1;
5. La función adecuada de los órganos se define como: 1) hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (no no recibir transfusión de glóbulos rojos ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio; se permite la eritropoyetina humana recombinante); 2) recuento de plaquetas >50×10^9/L (no recibió transfusión de sangre ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio); 3) ANC ≥0.75×10^9/L (no recibió tratamiento de apoyo ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio; se permiten factores de crecimiento); 4) bilirrubina total <2×LSN (para sujetos con hiperbilirrubinemia congénita como el síndrome de Gilbert, bilirrubina directa≤1,5×LSN); 5) aclaramiento de creatinina (según fórmulas MDRD o resultado de la recolección de orina de 24 h) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) ALT y AST <3×LSN; 7) calcio sérico corregido ≤12,5 mg/dL (≤3,1 mmol/L), o iones de calcio libres ≤6,5 mg/dL(≤1,6 milimoles/L); 8) saturación de oxígeno >92% en estado sin asistencia de oxígeno;
6. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en la prueba de detección de gonadotropina coriónica humana hipersensible β (β-hCG) en suero, en la selección y antes de la depleción de linfocitos;
7. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso continuo de un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta ≥100 días después de la infusión de CAR-T (cuando se usa continuamente de manera correcta, tasa de falla <1% por año). La anticoncepción altamente eficaz incluye, método independiente del usuario: 1) anticonceptivos de progesterona implantables que pueden inhibir la ovulación; 2) dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberación de hormonas intrauterinas; 3) la pareja tiene una vasectomía; método dependiente del usuario: 1) anticonceptivos hormonales compuestos que pueden inhibir la ovulación (contienen estrógeno y progesterona, administración oral/vaginal/transdérmica); 2) anticonceptivos de progesterona que pueden inhibir la ovulación (administración oral o inyección);
8. A excepción de la anticoncepción altamente eficaz, los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (como un condón más espuma/gel/película/supositorio espermicida) durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil, usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada, desde firmar formulario de consentimiento informado hasta ≥100 días después de la infusión de CAR-T; las mujeres y los hombres deben aceptar evitar la donación de óvulos/ovocitos/espermatozoides durante el período de estudio y ≥100 días después de la infusión de CAR-T. Nota: los anticonceptivos hormonales pueden interactuar con el tratamiento del estudio, reduciendo así el efecto anticonceptivo;
9. El sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el mismo. El consentimiento debe obtenerse antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del sujeto;
10. Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de tratamiento con CAR-T, el objetivo de CAR-T no está limitado;
2. Antecedentes de tratamiento anti-CD19 o anti-BCMA;
3. Neoplasia maligna invasiva concomitante distinta del diagnóstico o tratamiento de otras neoplasias malignas curadas radicalmente sin cambio maligno ≥3 años antes de la inscripción o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de cambio maligno;
4. Recibió terapia dirigida, terapia epigenética, terapia farmacológica experimental o dispositivo médico invasivo experimental <14 días o 5 vidas medias (según la más corta) antes de la leucoféresis; recibieron anticuerpos monoclonales <21 días antes de la leucaféresis; recibió quimioterapia citotóxica, IP, radioterapia <14 días antes de la leucaféresis (para radioterapia, si el campo de radiación no supera el 5% de la reserva de médula ósea, siempre que finalice la radioterapia, se permite que el sujeto participe en el estudio); recibió IMiD <7 días antes de la leucoaféresis;
5. Las toxicidades relacionadas con la terapia previa no aliviaron al valor inicial o ≤ grado 1, excepto la neuropatía periférica y la alopecia;
6. Las siguientes afecciones cardíacas: insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de la New York Heart Association (NYHA); infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) ≤ 6 meses antes de la inscripción; antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación; antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave; alteración de la función cardíaca (FEVI <45 %) evaluada mediante ecocardiograma o exploración de adquisición múltiple (MUGA) (realizada ≤ 8 semanas antes de la leucaféresis);
7. Terapia con corticosteroides sistémicos o locales de más de 5 mg/día de prednisona (o dosis equivalente de otro corticosteroide) dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis;
8. Recibió cualquiera de los siguientes: un alotrasplante de células madre para MM; un trasplante autólogo de células madre ≤ 12 semanas antes de la leucoféresis;
9. Compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) o aparición de signos clínicos de compromiso de las meninges;
10. Accidente cerebrovascular o convulsiones ≤ 6 meses antes de la firma de la ICF;
11. Presencia de leucemia de células plasmáticas (células plasmáticas >2.0×10^9/L), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, enfermedad de proteínas monoclonales, cambios en la piel) o amiloidosis primaria (AL) en la selección;
12. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Infección por hepatitis B según la definición de las directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO). En caso de que el estado de infección no esté claro, se necesitan niveles cuantitativos para determinar el estado de infección. Hepatitis C (positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC] o positivo para la cuantificación de ARN-VHC) o antecedentes conocidos de hepatitis C;
13. Vacuna viva atenuada ≤4 semanas antes de la inscripción;
14. Alergias conocidas que ponen en peligro la vida, hipersensibilidad o intolerancia a las células CAR-T o sus ingredientes, incluido el dimetilsulfóxido;
15. Condición médica subyacente grave, como: evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica grave activa; enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 3 años; evidencia clínica manifiesta de demencia o estado mental alterado; hemorragia hereditaria/enfermedad de la coagulación, antecedentes de hemorragia no traumática o tromboembolismo, otra enfermedad que pueda aumentar el riesgo de hemorragia;
16. Presencia de cualquier problema que pueda ser perjudicial para que los sujetos reciban/toleren el tratamiento planificado y la comprensión de la CIF por parte del sujeto; presencia de cualquier condición que los investigadores consideren inapropiada para que el sujeto anticipe el juicio (como daño a la salud); presencia de cualquier condición que pueda disuadir, limitar u ofuscar la evaluación definida por el protocolo.