Исследование иммунотерапии двойной мишенью CAR-T клеток BCMA/CD19 при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

1. 18-70 лет;
2. Диагноз рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы (ММ): 1) заболевание, поддающееся измерению при скрининге по любому из следующих признаков: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥1,0 ​​г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часы; или ММ легких цепей без измеримого заболевания в сыворотке или моче: свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке ≥10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа/лямбда в сыворотке. ММ легкой цепи без измеримого заболевания в сыворотке или моче является специфическим определением в этом исследовании, которое относится к субъектам, у которых М-белок в сыворотке и М-белок в моче не определяется; 2) получали не менее 2 стандартных схем, определяемых как прогрессирующее заболевание (ПЗ) по критериям IMWG; получали не менее 3 предшествующих линий лечения ММ, прошли не менее 1 полного цикла лечения для каждой линии, если только ПД не был задокументирован по критериям IMWG как наилучший ответ на режим; 3) получали ингибитор протеасом (ИП) и иммуномодулирующую терапию (ИМиД); 4) подтвержденное прогрессирование заболевания во время или в течение 12 месяцев после последней антимиеломной терапии.
3. Гистологически подтвержденная положительная экспрессия CD19 и/или BCMA за 3 месяца до включения в исследование;
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус производительности от 0 до 1;
5. Адекватная функция органа определяется как: 1) гемоглобин ≥8,0 г/дл (не не получать переливание эритроцитарной массы ≤7 дней до лабораторных анализов; разрешен рекомбинантный человеческий эритропоэтин); 2) количество тромбоцитов >50×10^9/л (не получали гемотрансфузии ≤7 дней до лабораторных исследований); 3) АЧН ≥0,75×10^9/л (не получал поддерживающей терапии ≤7 дней до лабораторных исследований; разрешены факторы роста); 4) общий билирубин <2×ВГН (для субъектов с врожденной гипербилирубинемией, такой как синдром Жильбера, прямой билирубин≤1,5×ВГН); 5) клиренс креатинина (по формулам MDRD или результату 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин/1,73 м^2; 6) АЛТ и АСТ <3×ВГН; 7) скорректированный кальций сыворотки ≤12,5 мг/дл (≤3,1 ммоль/л) или свободный ион кальция ≤6,5 мг/дл (≤1,6 ммоль/л); 8) насыщение кислородом >92% при отсутствии кислородной поддержки;
6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с гиперчувствительностью к β-человеческому хорионическому гонадотропину (β-ХГЧ) в сыворотке крови при скрининге и до лимфодеплеции;
7. Женщины детородного возраста должны дать согласие на постоянное использование высокоэффективных средств контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до ≥100 дней после инфузии CAR-T (при постоянном правильном использовании частота неудач <1% в год). К высокоэффективным методам контрацепции относятся независимые от пользователя методы: 1) имплантируемые прогестероновые контрацептивы, которые могут ингибировать овуляцию; 2) внутриматочная спираль (ВМС); Система высвобождения внутриматочных гормонов; 3) у партнера вазэктомия; зависимый от пользователя метод: 1) составные гормональные контрацептивы, которые могут ингибировать овуляцию (содержат эстроген и прогестерон, пероральное/вагинальное/трансдермальное введение); 2) прогестероновые контрацептивы, способные ингибировать овуляцию (пероральное введение или инъекции);
8. За исключением высокоэффективной контрацепции, мужчины должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (например, презерватив плюс спермицидная пена/гель/пленка/суппозиторий) во время полового контакта с женщиной детородного возраста, на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной, от подписания форма информированного согласия до ≥100 дней после инфузии CAR-T; женщины и мужчины должны согласиться избегать донорства яйцеклеток / ооцитов / сперматозоидов в течение периода исследования и ≥100 дней после инфузии CAR-T. Примечание: гормональные контрацептивы могут взаимодействовать с исследуемым препаратом, снижая противозачаточный эффект;
9. Субъект должен подписать форму информированного согласия, указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании. Согласие должно быть получено до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания субъекта;
10. Желающие и способные соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.

Критерий исключения:

1. История лечения CAR-T, цель CAR-T не ограничена;
2. Лечение анти-CD19 или анти-BCMA в анамнезе;
3. Сопутствующее инвазивное злокачественное новообразование, отличное от диагностики или лечения других радикально вылеченных злокачественных новообразований без злокачественных изменений ≥3 лет до включения в исследование, или адекватно леченный немеланомный рак кожи без признаков злокачественных изменений;
4. Получал таргетную терапию, эпигенетическую терапию, экспериментальную лекарственную терапию или экспериментальное инвазивное медицинское устройство <14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от более короткого) до лейкафереза; получили моноклональные антитела менее чем за 21 день до лейкафереза; получавший цитотоксическую химиотерапию, ИП, лучевую терапию <14 дней до лейкафереза ​​(для лучевой терапии, если поле облучения составляет не более 5% резерва костного мозга, по окончании лучевой терапии испытуемый допускается к участию в исследовании); получили IMiD <7 дней до лейкафереза;
5. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, не уменьшилась до исходного уровня или ≤ 1 степени, за исключением периферической нейропатии и алопеции;
6. Следующие сердечные заболевания: застойная сердечная недостаточность III или IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) ≤6 месяцев до включения в исследование; наличие в анамнезе клинически значимой желудочковой аритмии или необъяснимых обмороков, которые не считаются вазовагальными по своей природе или вызванными обезвоживанием; история тяжелой неишемической кардиомиопатии; нарушение функции сердца (фракция выброса левого желудочка <45%), оцененная с помощью эхокардиограммы или сканирования с множественными воротами (MUGA) (выполняется ≤ 8 недель до лейкафереза);
7. Системная или местная терапия кортикостероидами более 5 мг/сут преднизолона (или эквивалентной дозы другого кортикостероида) в течение 2 недель до лейкафереза;
8. Получил одно из следующего: трансплантацию аллогенных стволовых клеток по поводу ММ; трансплантация аутологичных стволовых клеток ≤ 12 недель до лейкафереза;
9. Известное активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) или появление клинических признаков поражения мозговых оболочек;
10. Инсульт или судороги ≤ 6 месяцев до подписания МКФ;
11. Наличие лейкоза плазматических клеток (плазматические клетки> 2,0 × 10 ^ 9 / л), Макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная белковая болезнь, изменения кожи) или первичный амилоидоз (AL) при скрининге;
12. Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); Инфекция гепатита В согласно определению в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO). В случае, если инфекционный статус неясен, для определения инфекционного статуса необходимы количественные уровни. Гепатит С (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С [ВГС] или положительный результат количественного анализа РНК ВГС) или известное наличие гепатита С в анамнезе;
13. Аттенуированная живая вакцина ≤4 недель до включения в исследование;
14. Известные опасные для жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость CAR-T-клеток или их ингредиентов, включая диметилсульфоксид;
15. Серьезное основное заболевание, такое как: признаки серьезной активной вирусной, бактериальной или неконтролируемой системной грибковой инфекции; активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе в течение 3 лет; явные клинические признаки деменции или измененного психического состояния; наследственное кровотечение/коагулирующая болезнь, нетравматическое кровотечение или тромбоэмболия в анамнезе, другие заболевания, которые могут увеличить риск кровотечения;
16. Наличие любых проблем, которые могут нанести ущерб получению/переносимости субъектами запланированного лечения и пониманию субъектами МКФ; наличие любого состояния, которое, по мнению исследователей, нецелесообразно для субъекта предвосхищать испытание (например, причинение вреда здоровью); наличие любого условия, которое может сдерживать, ограничивать или запутывать оценку, определяемую протоколом.