Uno studio sull'immunoterapia con cellule CAR-T dual-target BCMA/CD19 per il mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età 18-70 anni;
2. Diagnosi di mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario: 1) malattia misurabile allo screening come definita da uno dei seguenti criteri: livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o MM delle catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa/lambda sieriche. MM a catena leggera senza malattia misurabile nel siero o nelle urine è una definizione specifica in questo studio, che si riferisce a soggetti la cui proteina M nel siero e proteina M nelle urine non è rilevabile; 2) ricevuto almeno 2 regimi standard, determinati come malattia progressiva (PD) dai criteri IMWG; ha ricevuto almeno 3 precedenti linee di trattamento per MM, è stato sottoposto ad almeno 1 ciclo completo di trattamento per ogni linea, a meno che il PD non sia stato documentato dai criteri IMWG come la migliore risposta al regime; 3) ha ricevuto un inibitore del proteasoma (PI) e una terapia immunomodulante (IMiD); 4) progressione documentata della malattia durante o entro 12 mesi dalla più recente terapia anti-mieloma.
3. Espressione positiva istologicamente confermata di CD19 e/o BCMA 3 mesi prima dell'arruolamento;
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1;
5. Una funzione organica adeguata è definita come: 1) emoglobina ≥8,0 g/dL (did non ricevere trasfusioni di globuli rossi ≤7 giorni prima degli esami di laboratorio; è consentita l'eritropoietina umana ricombinante); 2) conta piastrinica >50×10^9/L (non ha ricevuto trasfusioni di sangue ≤7 giorni prima dei test di laboratorio); 3) ANC ≥0,75×10^9/L (non ha ricevuto trattamento di supporto ≤7 giorni prima dei test di laboratorio; sono consentiti fattori di crescita); 4) bilirubina totale <2×ULN (per i soggetti con iperbilirubinemia congenita come la sindrome di Gilbert, bilirubina diretta≤1,5×ULN); 5) clearance della creatinina (secondo le formule MDRD o il risultato della raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) ALT e AST <3×ULN; 7) calcio sierico corretto ≤12,5 mg/dL (≤3,1 mmol/L) o ione calcio libero ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) saturazione di ossigeno >92% in stato di assenza di ossigeno;
6. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza per la β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) ipersensibile nel siero o nelle urine, allo screening e prima della linfodeplezione;
7. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare continuamente una contraccezione altamente efficace dalla firma del modulo di consenso informato fino a ≥100 giorni dopo l'infusione di CAR-T (se utilizzata correttamente in modo continuo, tasso di fallimento <1% all'anno). La contraccezione altamente efficace include, metodo indipendente dall'utente: 1) contraccettivi di progesterone impiantabili che possono inibire l'ovulazione; 2) dispositivo intrauterino (IUD); Sistema di rilascio ormonale intrauterino; 3) il partner ha una vasectomia; metodo dipendente dall'utente: 1) contraccettivi ormonali composti che possono inibire l'ovulazione (contengono estrogeni e progesterone, somministrazione orale/vaginale/transdermica); 2) contraccettivi a base di progesterone che possono inibire l'ovulazione (somministrazione orale o iniezione);
8. Fatta eccezione per la contraccezione altamente efficace, i maschi devono accettare di usare la contraccezione di barriera (come preservativo più schiuma/gel/pellicola/supposta spermicida) durante il contatto sessuale con una donna in età fertile, per usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta, dalla firma modulo di consenso informato fino a ≥100 giorni dopo l'infusione di CAR-T; femmine e maschi devono accettare di evitare la donazione di ovuli/ovociti/sperma durante il periodo dello studio e ≥100 giorni dopo l'infusione di CAR-T. Nota: i contraccettivi ormonali possono interagire con il trattamento in studio, riducendo così l'effetto contraccettivo;
9. Il soggetto deve firmare un modulo di consenso informato indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del soggetto;
10. Disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia del trattamento CAR-T, l'obiettivo di CAR-T non è limitato;
2. Storia di trattamento anti-CD19 o anti-BCMA;
3. - Tumore maligno invasivo concomitante diverso dalla diagnosi o dal trattamento di altri tumori maligni radicalmente curati senza cambiamento maligno ≥3 anni prima dell'arruolamento o cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di cambiamento maligno;
4. Terapia mirata ricevuta, terapia epigenetica, terapia farmacologica sperimentale o dispositivo medico invasivo sperimentale <14 giorni o 5 emivite (secondo quella più breve) prima della leucaferesi; ha ricevuto anticorpi monoclonali <21 giorni prima della leucaferesi; ha ricevuto chemioterapia citotossica, PI, radioterapia <14 giorni prima della leucaferesi (per la radioterapia, se il campo di radiazione non è superiore al 5% della riserva di midollo osseo, ogni volta che la radioterapia è terminata, il soggetto è autorizzato a partecipare allo studio); ricevuto IMiD <7 giorni prima della leucaferesi;
5. Le tossicità correlate alla terapia precedente non si sono risolte al basale o ≤ grado 1, ad eccezione della neuropatia periferica e dell'alopecia;
6. Le seguenti condizioni cardiache: insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio o innesto di bypass coronarico (CABG) ≤6 mesi prima dell'arruolamento; storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione; storia di grave cardiomiopatia non ischemica; compromissione della funzione cardiaca (LVEF <45%) valutata mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA) (eseguita ≤ 8 settimane prima della leucaferesi);
7. Terapia corticosteroidea sistemica o locale superiore a 5 mg/die di prednisone (o dose equivalente di un altro corticosteroide) nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi;
8. Ricevuto uno dei seguenti: un trapianto allogenico di cellule staminali per MM; un trapianto autologo di cellule staminali ≤ 12 settimane prima della leucaferesi;
9. Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) o comparsa di segni clinici di coinvolgimento delle meningi;
10. Ictus o convulsioni ≤ 6 mesi prima della firma dell'ICF;
11. Presenza di leucemia plasmacellulare (plasmacellulare >2.0×10^9/L), Macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, malattia da proteine ​​monoclonali, alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria (AL) allo screening;
12. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Infezione da epatite B come definita secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO). Nel caso in cui lo stato di infezione non sia chiaro, sono necessari livelli quantitativi per determinare lo stato di infezione. Epatite C (anticorpo anti-virus dell'epatite C [HCV] positivo o quantificazione HCV-RNA positiva) o nota per avere una storia di epatite C;
13. Vaccino vivo attenuato ≤4 settimane prima dell'arruolamento;
14. Allergie note potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza alle cellule CAR-T o ai suoi ingredienti, incluso il dimetilsolfossido;
15. Gravi condizioni mediche di base, come: evidenza di grave infezione virale, batterica o fungina sistemica non controllata; malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune entro 3 anni; evidenza clinica evidente di demenza o stato mentale alterato; sanguinamento ereditario/malattia della coagulazione, anamnesi di sanguinamento non traumatico o tromboembolia, altra malattia che può aumentare il rischio di sanguinamento;
16. Presenza di qualsiasi problema che possa essere dannoso per i soggetti che ricevono/tollerano il trattamento pianificato e per la comprensione dell'ICF da parte del soggetto; presenza di qualsiasi condizione che gli inquirenti ritengano inopportuno per il soggetto anticipare il processo (come danni alla salute); presenza di qualsiasi condizione che possa scoraggiare, limitare o offuscare la valutazione definita dal protocollo.