Studie BCMA/CD19 dvoucílové CAR-T buněčné imunoterapie pro relapsující nebo refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 let;
2. Diagnóza relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu (MM): 1) měřitelné onemocnění při screeningu definované kterýmkoli z následujících: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodiny; nebo MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulin volný lehký řetězec ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa/lambda volný lehký řetězec. MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči je specifická definice v této studii, která se týká subjektů, jejichž M-protein v séru a M-protein v moči jsou nedetekovatelné; 2) obdrželi alespoň 2 standardní režimy, určené jako progresivní onemocnění (PD) podle kritérií IMWG; obdrželi alespoň 3 předchozí linie léčby MM, podstoupili alespoň 1 úplný cyklus léčby pro každou linii, pokud PD nebyla dokumentována kritérii IMWG jako nejlepší odpověď na režim; 3) dostávali inhibitor proteazomu (PI) a imunomodulační terapii (IMiD); 4) dokumentovaná progrese onemocnění během poslední antimyelomové terapie nebo do 12 měsíců po ní.
3. Histologicky potvrzená pozitivní exprese CD19 a/nebo BCMA 3 měsíce před zařazením do studie;
4. výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1;
5. Adekvátní funkce orgánů je definována jako: 1) hemoglobin ≥ 8,0 g/dl nedostat transfuzi červených krvinek ≤ 7 dní před laboratorními testy; rekombinantní lidský erytropoetin je povolen); 2) počet krevních destiček >50×10^9/l (nedostal krevní transfuzi ≤7 dní před laboratorními testy); 3) ANC ≥0,75×10^9/l (nedostalo podpůrnou léčbu ≤7 dní před laboratorními testy; růstové faktory jsou povoleny); 4) celkový bilirubin < 2 × ULN (pro subjekty s vrozenou hyperbilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN); 5) clearance kreatininu (podle vzorců MDRD nebo výsledku sběru moči za 24 hodin) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) ALT a AST <3xULN; 7) korigovaný sérový vápník ≤12,5 mg/dl (≤3,1 mmol/L) nebo volný ion vápníku ≤6,5 mg/dl(≤1,6 mmol/l); 8) saturace kyslíkem >92 % ve stavu bez pomoci kyslíku;
6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový hypersenzitivní β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) nebo výsledek těhotenského testu v moči při screeningu a před lymfodeplecí;
7. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s nepřetržitým používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu až do ≥ 100 dnů po infuzi CAR-T (při nepřetržitém správném používání míra selhání < 1 % za rok). Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje metodu nezávislou na uživateli: 1) implantabilní progesteronová antikoncepce, která může inhibovat ovulaci; 2) nitroděložní tělísko (IUD); Systém intrauterinního uvolňování hormonů; 3) partner má vazektomii; uživatelsky závislá metoda: 1) kombinovaná hormonální antikoncepce, která může inhibovat ovulaci (obsahuje estrogen a progesteron, perorální/vaginální/transdermální podávání); 2) progesteronové antikoncepční prostředky, které mohou inhibovat ovulaci (orální podávání nebo injekce);
8. S výjimkou vysoce účinné antikoncepce musí muži souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (jako je kondom plus spermicidní pěna/gel/film/čípek) během pohlavního styku se ženou ve fertilním věku, s používáním kondomu při pohlavním styku s těhotnou ženou od podpisu formulář informovaného souhlasu do ≥100 dnů po infuzi CAR-T; ženy a muži musí souhlasit s tím, že se vyhnou dárcovství vajíček/oocytů/spermií během období studie a ≥100 dnů po infuzi CAR-T. Poznámka: hormonální antikoncepce může interagovat se studovanou léčbou, a tím snížit antikoncepční účinek;
9. Subjekt musí podepsat informativní souhlas, v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Souhlas je třeba získat před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc subjektu;
10. Ochotný a schopný dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Historie léčby CAR-T, cíl CAR-T není omezen;
2. Anamnéza léčby anti-CD19 nebo anti-BCMA;
3. Souběžná invazivní malignita jiná než diagnóza nebo léčba jiných radikálně vyléčených malignit bez maligních změn ≥ 3 roky před zařazením do studie nebo adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez průkazu maligních změn;
4. přijatá cílená terapie, epigenetická terapie, experimentální medikamentózní terapie nebo experimentální invazivní zdravotnický prostředek <14 dní nebo 5 poločasů (podle kratšího) před leukaferézou; obdrželi monoklonální protilátku <21 dní před leukaferézou; dostávali cytotoxickou chemoterapii, PI, radioterapii <14 dní před leukaferézou (u radioterapie, pokud pole záření není větší než 5 % rezervy kostní dřeně, kdykoli skončí radioterapie, je subjektu umožněno účastnit se studie); dostal IMiD < 7 dní před leukaferézou;
5. Toxicita související s předchozí terapií neustoupila na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1, s výjimkou periferní neuropatie a alopecie;
6. Následující srdeční onemocnění: Městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) ≤ 6 měsíců před zařazením; anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace; anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie; zhoršená srdeční funkce (LVEF < 45 %) hodnocená pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) (prováděného ≤ 8 týdnů před leukaferézou);
7. Systémová nebo lokální léčba kortikosteroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu) během 2 týdnů před leukaferézou;
8. Obdrželi jednu z následujících možností: alogenní transplantaci kmenových buněk pro MM; autologní transplantace kmenových buněk ≤ 12 týdnů před leukaferézou;
9. Známé klinické příznaky aktivního postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo objevení se postižení mozkových blan;
10. Cévní mozková příhoda nebo křeče ≤ 6 měsíců před podpisem ICF;
11. Přítomnost plazmatické leukémie (plazmatická buňka >2,0×10^9/l), Waldenstromova makroglobulinémie, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, onemocnění monoklonálních proteinů, kožní změny) nebo primární amyloidóza (AL) při screeningu;
12. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV); Infekce hepatitidou B, jak je definována podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO). V případě, že je stav infekce nejasný, jsou ke stanovení stavu infekce nezbytné kvantitativní hladiny. Hepatitida C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] nebo pozitivní na kvantifikaci HCV-RNA) nebo o které je známo, že má v anamnéze hepatitidu C;
13. Atenuovaná živá vakcína ≤ 4 týdny před zařazením;
14. Známé život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na buňky CAR-T nebo jejich složky, včetně dimethylsulfoxidu;
15. Závažný základní zdravotní stav, jako je: důkaz závažné aktivní virové, bakteriální nebo nekontrolované systémové plísňové infekce; aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění během 3 let; zjevné klinické známky demence nebo změněného duševního stavu; dědičné krvácení/koagulační onemocnění, netraumatické krvácení nebo tromboembolismus v anamnéze, jiné onemocnění, které může zvýšit riziko krvácení;
16. Přítomnost jakýchkoli problémů, které mohou být škodlivé pro to, že subjekty přijímají/tolerují plánovanou léčbu a subjekt chápe ICF; přítomnost jakékoli podmínky, o které se vyšetřovatelé domnívají, že je pro subjekt nevhodné pro předvídání zkoušky (jako je poškození zdraví); přítomnost jakékoli podmínky, která může odrazovat, omezovat nebo zatemňovat vyhodnocení definované protokolem.