Niraparib kombineret med Brivanib eller Toripalimab hos patienter med livmoderhalskræft (CQGOG0101)

Inklusionskriterier:

1. Kvinde, i alderen ≥ 18 år og ≤70 år;
2. Patienter meldte sig frivilligt til at deltage i denne undersøgelse, underskrev informeret samtykke, god compliance og samarbejdede med opfølgning;
3. Forsøgspersonernes skader forårsaget af andre behandlinger er blevet genoprettet (NCI CTCAE version 5.0 grad ≤ grad 1), ECOG score ≤ 2 point
4. Forventet overlevelse er længere end 3 måneder;
5. Patologisk diagnose af cervikal pladecellecarcinom, adenokarcinom og adenosquamøst carcinom;
6. Evaluerbare læsioner: CT-scanning af tumorlæsioner ≥5 mm i længden, CT-scanning af lymfeknudelæsioner ≥10 mm i længden og scanningslagtykkelse ikke større end 5 mm (se RECIST 1.1);
7. Den første diagnose blev bekræftet af patologi og/eller cytologi til at være metastatisk eller tilbagevendende, vedvarende livmoderhalskræft (henviser hovedsageligt til tumorer, der er tilbage eller udvikler sig mindst 3 måneder efter indledende strålebehandling eller samtidig kemoradioterapi), og patienten kan ikke længere acceptere kirurgi eller kemoradiation;
8. Forsøgspersonen indvilliger i at tage blodprøve;
9. Forsøgspersoner kan levere formalinfikserede, paraffinindlejrede tumorvævsprøver til efterfølgende relateret gentest (valgfrit);
10. A. Komplet blodtal: hæmoglobin (Hb) ≥90g/L ; absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×109/L; blodplader >=100×109/L B. Biokemiske teststandarder: a. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 gange den øvre grænse for normal værdi (ULN). Hvis med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN; b. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; c. Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min; d. Doppler-ultralydsevaluering: venstre ventrikulær ejektion Blodfraktion (LVEF) ≥ den nedre grænse for normalværdi (50%).
11. Kvinder i den fødedygtige alder bør acceptere, at prævention (såsom en intrauterin enhed, prævention eller kondom) skal anvendes under undersøgelsen og inden for 3 måneder efter den sidste dosis; en serum- eller uringraviditetstest skal være negativ inden for 14 dage efter tilmelding til undersøgelsen og skal være ikke-ammende patienter. Underskriv skriftligt informeret samtykke, før du udfører forskningsrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• 1.Personer, der er kendt for at være allergiske over for zl-2306 (niraparib), brivanib og toripalimab eller over for aktive eller inaktive ingredienser i lægemidler med lignende kemiske strukturer som zl-2306 (niraparib), brivanib og toripalimab.

  2. Flere faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, post-gastrointestinal resektion, kronisk diarré osv.).

  3.Symptomatiske, ukontrollerede hjernemetastaser eller pia meningeale metastaser. Der kræves ingen billedscanning for at bekræfte hjernefrie metastaser; patienter med rygmarvskompression kan stadig overvejes, hvis de har modtaget målrettet behandling og har evidens for klinisk stabilitet af sygdommen i mindst > 28 dage (kontrolleret centralnervesystemmetastase skal være med i undersøgelsen Har modtaget behandling såsom stråling eller kemoterapi vedr. mindst 1 måned; patienter må ikke have nye symptomer relateret til læsioner i centralnervesystemet eller symptomer, der indikerer sygdomsprogression, og patienterne enten tager en stabil dosis hormoner eller behøver ikke at tage hormoner).

  5. Gennemgik en større operation inden for 3 uger før undersøgelsen begyndte, eller nogen kirurgiske virkninger, der ikke er kommet sig efter operationen, eller modtaget kemoterapi.

  6.Modtaget> 20% knoglemarvs palliativ strålebehandling 1 uge før indskrivning. 7. Har andre aggressive kræftformer end livmoderhalskræft (undtagen fuldt behandlet basal- eller pladecellehudkræft inden for 2 år før indskrivning).

  8.Patienten har en tidligere eller nuværende diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).

  9. Lider af en alvorlig eller ukontrolleret sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  1. Ukontrollerbar kvalme og opkastning, manglende evne til at sluge forskningsmedicin og eventuelle gastrointestinale lidelser, der kan forstyrre stofskiftet af lægemidlet.
  2. Aktive virusinfektioner såsom human immundefektvirus, hepatitis B, hepatitis C osv.
  3. Ukontrollerede større anfald, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller andre psykiske sygdomme, der forhindrer patienter i at underskrive informeret samtykke.

  4. Immundefekt (undtagen splenektomi) eller andre sygdomme, som efterforskeren mener kan udsætte patienter for højrisikotoksicitet.

     10. Historie om blødning og trombose:

  1. Enhver CTCAE Grad 2 blødningshændelse inden for 3 måneder før screening eller CTCAE Grad 3 og derover blødningshændelser inden for 6 måneder før screening.
  2. Anamnese med gastrointestinal blødning eller tydelig gastrointestinal blødningstendens inden for 6 måneder før screening. Såsom: esophagusvaricer med risiko for blødning, fokale læsioner af lokalt aktive sår eller fækalt okkult blod +.
  3. Har aktiv blødning eller koagulopati, har tendens til at bløde eller får trombolytisk eller antikoagulerende behandling.
  4. Patienter har brug for antikoagulering med lægemidler som warfarin eller heparin.
  5. Patienter har brug for langvarig trombocythæmmende behandling (f.eks. aspirin, clopidogrel).

  6. Trombose eller embolihændelser inden for de seneste 6 måneder, såsom: cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmiske anfald), lungeemboli.

     11. Alvorlig kardiovaskulær historie:

  1. NYHA (New York Heart Association) Grad 3 og 4 kongestiv hjertesvigt.
  2. Lider af ustabil angina eller nydiagnosticeret angina eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før screening.
  3. Arytmier, der kræver terapeutisk intervention (patienter, der tager betablokkere eller digoxin, kan tilmeldes).

  4. CTCAE≥ grad 2 hjerteklapsygdom.

     12. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg).

     13.Andre abnormiteter ved laboratorieinspektion:

  1. Hyponatriæmi (natrium <130 mmol/L); baseline serumkalium <3,5 mmol/L (inden man går ind i undersøgelsen, kan kaliumtilskud bruges til at genoprette serumkalium over dette niveau).

  2. Unormal skjoldbruskkirtelfunktion, og lægemidler kan ikke opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen inden for normalområdet.

     14. Enhver tidligere eller nuværende sygdom, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forstyrre undersøgelsens resultater, påvirker patientens fulde deltagelse i undersøgelsen, eller investigator mener, at patienten ikke er egnet til at deltage i undersøgelsen; patienten får muligvis ikke blodplader inden for 4 uger før undersøgelseslægemidlet påbegyndes Infusion af røde blodlegemer.

     15.Patienter, der er gravide eller ammer, eller planlægger at blive gravide under undersøgelsesbehandlingen.

     16. Korrigeret QTc-interval (QTc)> 450 millisekunder; hvis patienten har et forlænget QTc-interval, men investigator vurderer, at årsagen til forlængelsen er en pacemaker (og ingen andre hjerteabnormaliteter), er det nødvendigt at diskutere med investigator for at afgøre, om patienten er egnet Gruppeundersøgelse.

     17. Med enhver aktiv autoimmun sygdom eller har en historie med autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysebetændelse, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme; patienter med vitiligo eller som patienter med vitiligo været fuldstændig lettet i barndommen og behøver ingen indgriben efter voksenalderen kunne inkluderes; Astmapatienter, der har brug for bronkodilatatorer til medicinsk intervention, kan ikke inkluderes) 18. Behandling med anden immunsuppressiv medicin, systemiske eller topiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) senest 14 dage før tilmelding.

     19.Med en historie med alvorlig allergisk reaktion over for andre monoklonale antistoffer 20.Beviser for metastaser i centralnervesystemet (såsom hjerneødem, der kræver hormonintervention, eller progression af hjernemetastase). Patienter, der tidligere har modtaget behandling for hjerne- eller meningeal metastaser og persistent stabil (MRI) i mindst 1 måned, kan således ophøre med systemisk hormonbehandling (dosis > 10mg/prednison eller andre terapeutiske hormoner) i mere end 2 uger.

     21.Har tidligere modtaget behandling med PARP-hæmmere eller PD-1/PD-L1-hæmmere.