Niraparib combinado con Brivanib o Toripalimab en pacientes con cáncer de cuello uterino (CQGOG0101)

Criterios de inclusión:

1. Mujer, edad ≥ 18 años y ≤ 70 años;
2. Los pacientes se ofrecieron como voluntarios para participar en este estudio, firmaron un consentimiento informado, cumplieron bien y cooperaron con el seguimiento;
3. Se ha recuperado el daño de los sujetos causado por otros tratamientos (NCI CTCAE versión 5.0 grado ≤ grado 1), puntaje ECOG ≤ 2 puntos
4. La supervivencia esperada es mayor a 3 meses;
5. Diagnóstico patológico de carcinoma de células escamosas de cuello uterino, adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso;
6. Lesiones evaluables: tomografía computarizada de lesiones tumorales ≥5 mm de longitud, tomografía computarizada de lesiones de ganglios linfáticos ≥10 mm de longitud y espesor de la capa de exploración no superior a 5 mm (consulte RECIST 1.1);
7. El primer diagnóstico fue confirmado por patología y/o citología como cáncer de cuello uterino persistente metastásico o recurrente (principalmente se refiere a tumores que permanecen o progresan al menos 3 meses después de la radioterapia inicial o la quimiorradioterapia concurrente), y la paciente ya no puede aceptar la cirugía o quimiorradiación;
8. El sujeto acepta tomar una muestra de sangre;
9. Los sujetos pueden proporcionar muestras de tejido tumoral incluidas en parafina y fijadas con formalina para realizar pruebas genéticas relacionadas posteriores (opcional);
10. A.Hemograma completo: hemoglobina (Hb) ≥90g/L; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0×109/L; plaquetas >=100×109/L B. Estándares de pruebas bioquímicas: a. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2 veces el límite superior del valor normal (ULN). Si con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN; b. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; C. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60ml/min; d. Evaluación ecográfica Doppler: eyección del ventrículo izquierdo Fracción sanguínea (FEVI) ≥ límite inferior del valor normal (50%).
11. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en que deben usar métodos anticonceptivos (como un dispositivo intrauterino, un anticonceptivo o un condón) durante el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis; una prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio y deben ser pacientes no lactantes. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con la investigación.

Criterio de exclusión:

• 1. Personas que se sabe que son alérgicas a zl-2306 (niraparib), brivanib y toripalimab o a ingredientes activos o inactivos de medicamentos con estructuras químicas similares a zl-2306 (niraparib), brivanib y toripalimab.

  2. Múltiples factores que afectan la medicación oral (como incapacidad para tragar, resección posgastrointestinal, diarrea crónica, etc.).

  3. Metástasis cerebrales sintomáticas, no controladas o metástasis meníngeas de la piamadre. No se requiere exploración por imágenes para confirmar metástasis libres de cerebro; los pacientes con compresión de la médula espinal aún pueden ser considerados si han recibido tratamiento dirigido y tienen evidencia de estabilidad clínica de la enfermedad durante al menos> 28 días (la metástasis controlada del sistema nervioso central debe estar en el estudio Han recibido tratamiento como radiación o quimioterapia para al menos 1 mes; los pacientes no deben tener nuevos síntomas relacionados con lesiones del sistema nervioso central o síntomas que indiquen progresión de la enfermedad, y los pacientes toman una dosis estable de hormonas o no necesitan tomar hormonas).

  5. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al comienzo del estudio, o cualquier efecto quirúrgico que no se haya recuperado después de la cirugía, o recibió quimioterapia.

  6. Recibió > 20 % de radioterapia paliativa de médula ósea 1 semana antes de la inscripción. 7. Tener cánceres agresivos que no sean cáncer de cuello uterino (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas completamente tratado dentro de los 2 años antes de la inscripción).

  8. El paciente tiene un diagnóstico previo o actual de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).

  9. Padecer de una enfermedad grave o no controlada, que incluye pero no se limita a:

  1. Náuseas y vómitos incontrolables, incapacidad para tragar medicamentos de investigación y cualquier trastorno gastrointestinal que pueda interferir con el metabolismo del medicamento.
  2. Infecciones virales activas como el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B, hepatitis C, etc.
  3. Convulsiones mayores no controladas, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior u otras enfermedades mentales que impiden que los pacientes firmen el consentimiento informado.

  4. Inmunodeficiencia (excepto esplenectomía) u otras enfermedades que el investigador crea que pueden exponer a los pacientes a toxicidad de alto riesgo.

     10.Historia de sangrado y trombosis:

  1. Cualquier evento hemorrágico de grado 2 de CTCAE dentro de los 3 meses previos a la selección, o eventos hemorrágicos de grado 3 de CTCAE y superior dentro de los 6 meses previos a la selección.
  2. Antecedentes de sangrado gastrointestinal o clara tendencia al sangrado gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la selección. Tales como: várices esofágicas con riesgo de sangrado, lesiones focales de úlceras localmente activas, o sangre oculta en heces +.
  3. Tiene sangrado activo o coagulopatía, tiene tendencia a sangrar o está recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante.
  4. Los pacientes necesitan anticoagulación con fármacos como warfarina o heparina.
  5. Los pacientes necesitan terapia antiplaquetaria a largo plazo (por ejemplo, aspirina, clopidogrel).

  6. Eventos de trombosis o embolismo en los últimos 6 meses, tales como: accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios), embolismo pulmonar.

     11. Antecedentes cardiovasculares graves:

  1. NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York) Insuficiencia cardíaca congestiva de grados 3 y 4.
  2. Sufrir de angina inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
  3. Arritmias que requieren intervención terapéutica (pueden incluirse pacientes que toman betabloqueantes o digoxina).

  4. Cardiopatía valvular grado 2 CTCAE≥.

     12. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

     13.Otras anomalías en la inspección de laboratorio:

  1. Hiponatremia (sodio <130 mmol/L); potasio sérico inicial <3,5 mmol/L (antes de ingresar al estudio, se pueden usar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel).

  2. Función tiroidea anormal y los medicamentos no pueden mantener la función tiroidea dentro del rango normal.

     14.Cualquier enfermedad, tratamiento o anormalidad de laboratorio anterior o actual que pueda interferir con los resultados del estudio, afectar la participación total del paciente en el estudio, o que el investigador crea que el paciente no es apto para participar en el estudio; es posible que el paciente no reciba plaquetas dentro de las 4 semanas antes de que comience la infusión de glóbulos rojos con el fármaco del estudio.

     15.Pacientes que están embarazadas o amamantando, o planean quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio.

     16. Intervalo QTc corregido (QTc)> 450 milisegundos; si el paciente tiene un intervalo QTc prolongado, pero el investigador evalúa que el motivo de la prolongación es un marcapasos (y no otras anomalías cardíacas), es necesario discutirlo con el investigador para determinar si el paciente es apto para el estudio de grupo.

     17. Con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (incluyendo pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, inflamación pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; pacientes con vitíligo o asma tienen completamente aliviados en la niñez y que no necesitan ninguna intervención después de la edad adulta podrían incluirse; no pueden incluirse pacientes con asma que necesitan broncodilatadores para intervención médica) 18.Tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o tópicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) dentro de los 14 días antes de la inscripción.

     19. Con antecedentes de reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales 20. Evidencia de metástasis en el sistema nervioso central (como edema cerebral que requiere intervención hormonal o progresión de la metástasis cerebral). Se pueden incluir pacientes que hayan recibido tratamiento previo para metástasis cerebrales o meníngeas y persistentemente estables (IRM) durante al menos 1 mes, por lo que suspendieron la terapia hormonal sistémica (dosis > 10 mg/prednisona u otras hormonas terapéuticas) durante más de 2 semanas.

     21. Haber recibido previamente algún tratamiento con inhibidores de PARP o inhibidores de PD-1/PD-L1.