Niraparib in Kombination mit Brivanib oder Toripalimab bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs (CQGOG0101)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 70 Jahren;
2. Die Patienten meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an dieser Studie, unterzeichneten ihre Einverständniserklärung, gute Compliance und kooperierten bei der Nachsorge;
3. Der durch andere Behandlungen verursachte Schaden der Probanden wurde behoben (NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ Grad 1), ECOG-Score ≤ 2 Punkte
4. Das erwartete Überleben beträgt mehr als 3 Monate;
5. Pathologische Diagnose von zervikalem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und adenosquamösem Karzinom;
6. Auswertbare Läsionen: CT-Scan von Tumorläsionen mit einer Länge von ≥ 5 mm, CT-Scan von Lymphknotenläsionen mit einer Länge von ≥ 10 mm und einer Scan-Schichtdicke von nicht mehr als 5 mm (siehe RECIST 1.1);
7. Die erste Diagnose wurde durch Pathologie und/oder Zytologie als metastasierter oder rezidivierender, persistierender Gebärmutterhalskrebs bestätigt (bezieht sich hauptsächlich auf Tumore, die mindestens 3 Monate nach der anfänglichen Strahlentherapie oder gleichzeitigen Radiochemotherapie verbleiben oder fortschreiten), und der Patient kann eine Operation nicht mehr akzeptieren oder Radiochemotherapie;
8. Subjekt stimmt zu, Blutprobe zu nehmen;
9. Die Probanden können formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeproben für nachfolgende verwandte Gentests bereitstellen (optional);
10. A. Vollständiges Blutbild: Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; Blutplättchen >=100×109/L B. Biochemische Teststandards: a. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN; B. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; C. Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 60 ml / min; D. Doppler-Ultraschall-Auswertung: linksventrikulärer Auswurf Blutfraktion (LVEF) ≥ der unteren Grenze des Normalwerts (50 %).
11. Frauen im gebärfähigen Alter sollten damit einverstanden sein, dass während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis Verhütungsmittel (z. B. Intrauterinpessar, Verhütungsmittel oder Kondom) angewendet werden müssen; ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie negativ sein und es muss sich um nicht stillende Patientinnen handeln. Unterschreiben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung, bevor Sie forschungsbezogene Verfahren durchführen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Personen, die bekanntermaßen allergisch gegen zl-2306 (Niraparib), Brivanib und Toripalimab oder gegen aktive oder inaktive Bestandteile von Arzneimitteln mit ähnlichen chemischen Strukturen wie zl-2306 (Niraparib), Brivanib und Toripalimab sind.

  2. Mehrere Faktoren, die die orale Medikation beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, post-gastrointestinale Resektion, chronischer Durchfall usw.).

  3. Symptomatische, unkontrollierte Hirnmetastasen oder Pia meningeale Metastasen. Es ist kein bildgebender Scan erforderlich, um hirnfreie Metastasen zu bestätigen; Patienten mit Rückenmarkskompression können dennoch in Betracht gezogen werden, wenn sie eine gezielte Behandlung erhalten haben und einen Nachweis für eine klinische Stabilität der Erkrankung für mindestens > 28 Tage haben (kontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem müssen in der Studie vorliegen). mindestens 1 Monat; die Patienten dürfen keine neuen Symptome im Zusammenhang mit Läsionen des zentralen Nervensystems oder Symptome haben, die auf ein Fortschreiten der Krankheit hindeuten, und die Patienten nehmen entweder eine stabile Hormondosis ein oder müssen keine Hormone einnehmen).

  5. Unterzog sich innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation oder irgendwelchen chirurgischen Wirkungen, die sich nach der Operation nicht erholt haben, oder Chemotherapie erhalten.

  6. Erhalt einer palliativen Strahlentherapie mit > 20 % des Knochenmarks 1 Woche vor der Einschreibung. 7.Haben Sie andere aggressive Krebsarten als Gebärmutterhalskrebs (außer vollständig behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinome innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung).

  8. Der Patient hat eine frühere oder aktuelle Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML).

  9. Leiden an einer schweren oder unkontrollierten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, Forschungsmedikamente zu schlucken, und jegliche Magen-Darm-Erkrankungen, die den Metabolismus des Medikaments beeinträchtigen können.
  2. Aktive Virusinfektionen wie Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis B, Hepatitis C usw.
  3. Unkontrollierte schwere Anfälle, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychische Erkrankungen, die Patienten daran hindern, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben.

  4. Immunschwäche (außer Splenektomie) oder andere Krankheiten, von denen der Prüfarzt annimmt, dass sie Patienten einer Hochrisiko-Toxizität aussetzen können.

     10. Vorgeschichte von Blutungen und Thrombosen:

  1. Jedes Blutungsereignis CTCAE-Grad 2 innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Blutungsereignis CTCAE-Grad 3 und höher innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  2. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder deutlicher gastrointestinaler Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. B.: blutungsgefährdete Ösophagusvarizen, fokale Läsionen lokal aktiver Geschwüre oder okkultes Blut im Stuhl +.
  3. eine aktive Blutung oder Koagulopathie haben, zu Blutungen neigen oder eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie erhalten.
  4. Die Patienten benötigen eine Antikoagulation mit Medikamenten wie Warfarin oder Heparin.
  5. Die Patienten benötigen eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin, Clopidogrel).

  6. Thrombose- oder Embolieereignisse in den letzten 6 Monaten, wie z. B.: zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), Lungenembolie.

     11. Ernsthafte kardiovaskuläre Vorgeschichte:

  1. NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Grad 3 und 4.
  2. Leiden an instabiler Angina oder neu diagnostizierter Angina oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
  3. Arrhythmien, die eine therapeutische Intervention erfordern (Patienten, die Betablocker oder Digoxin einnehmen, können aufgenommen werden).

  4. Herzklappenerkrankung CTCAE≥ Grad 2.

     12. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).

     13. Andere Anomalien bei der Laborinspektion:

  1. Hyponatriämie (Natrium <130 mmol / L); Baseline-Serumkalium < 3,5 mmol / l (vor Beginn der Studie können Kaliumpräparate verwendet werden, um das Serumkalium über diesem Niveau wiederherzustellen).

  2. Abnormale Schilddrüsenfunktion und Medikamente können die Schilddrüsenfunktion nicht im normalen Bereich halten.

     14.Jede frühere oder aktuelle Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen oder die volle Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte, oder der Prüfer glaubt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet ist; Der Patient darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Infusion der roten Blutkörperchen mit dem Studienmedikament keine Blutplättchen erhalten.

     15. Patientinnen, die während der Studienbehandlung schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.

     16. Korrigiertes QTc-Intervall (QTc) > 450 Millisekunden; Wenn der Patient ein verlängertes QTc-Intervall hat, der Prüfarzt jedoch feststellt, dass der Grund für die Verlängerung ein Schrittmacher (und keine anderen Herzanomalien) ist, muss mit dem Prüfarzt besprochen werden, ob der Patient für die Gruppenstudie geeignet ist.

     17. Mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose; Patienten mit Vitiligo oder Asthma hat in der Kindheit vollständig gelindert wurden und nach dem Erwachsenenalter keine Intervention benötigen, können eingeschlossen werden; Asthmapatienten, die Bronchodilatatoren für medizinische Interventionen benötigen, können nicht eingeschlossen werden) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.

     19. Mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper. 20. Nachweis von Metastasen im Zentralnervensystem (z. B. Hirnödem, das eine Hormonbehandlung erfordert, oder Progression von Hirnmetastasen). Patienten, die zuvor eine Behandlung wegen Hirn- oder meningealen Metastasen erhalten haben und mindestens 1 Monat lang anhaltend stabil (MRT) waren und daher eine systemische Hormontherapie (Dosis > 10 mg/Prednison oder andere therapeutische Hormone) für mehr als 2 Wochen abgesetzt haben, können eingeschlossen werden.

     21. Haben zuvor eine Behandlung mit PARP-Hemmern oder PD-1/PD-L1-Hemmern erhalten.